Interactions between epistasis and pleiotropy in generic models of complex traits

La evolución se imagina a menudo como una línea recta de mejora, donde un único cambio beneficioso conduce a una especie hacia un futuro mejor. En la realidad, el camino es mucho más enredado. El efecto de un nuevo cambio genético, o mutación, rara vez depende de la mutación por sí sola. En cambio, depende en gran medida del trasfondo genético en el que aparece: las miles de otras variaciones genéticas ya presentes en el organismo. Este fenómeno, conocido como epistasis, significa que un cambio que ayuda a una bacteria en un contexto genético podría ser inútico o incluso perjudicial en otro. Además, la mayoría de las mutaciones no afectan a un solo rasgo; repercuten en todo el organismo, influyendo en múltiples características a la vez. Esto se llama pleiotropía. Cuando los entornos cambian, como ocurre constantemente en la naturaleza, estas dos fuerzas interactúan de formas complejas. Una mutación que ayuda a un organismo a sobrevivir a una ola de calor podría perjudicarlo durante una racha de frío, y la presencia de otras mutaciones puede amplificar o atenuar estos efectos. Comprender cómo estas interacciones dan forma a la evolución es crucial para predecir cómo la vida se adapta a un mundo cambiante, aunque las reglas que gobiernan estos efectos entre distintos entornos han permanecido en gran medida misteriosas.

Un equipo de investigadores se propuso desenredar esta red estudiando un sistema simple pero poderoso: la levadura de panadero. Querían saber si las interacciones desordenadas e impredecibles entre mutaciones y entornos seguían alguna regla oculta y sencilla. Para ello, crearon una enorme biblioteca de cepas de levadura. Comenzaron con 87 trasfondos genéticos diferentes, cada uno de los cuales representaba una mezcla única de variaciones genéticas derivadas del cruce de una cepa de laboratorio con una cepa de vino salvaje. En cada uno de estos 87 trasfondos, introdujeron 91 interrupciones génicas específicas, creando efectivamente una cuadrícula de miles de genotipos de levadura únicos. Luego, cultivaron estas cepas en cinco entornos diferentes, que iban desde alimento rico en nutrientes estándar hasta condiciones más duras, como temperaturas elevadas o diferentes fuentes de azúcar. Al medir la velocidad de crecimiento de cada cepa en cada condición, pudieron calcular exactamente cuánto ayudó o perjudicó cada mutación específica a la levadura, dependiendo de su trasfondo genético y del entorno en el que se encontraba.

Los investigadores buscaban un patrón en el ruido. Hipotetizaron que, si las mutaciones interactúan entre sí de forma aleatoria pero generalizada, podría emerger una estructura predecible. Propusieron dos escenarios principales. En el primero, imaginaron que el trasfondo genético actúa como una niebla aleatoria, donde el efecto de una mutación es simplemente la suma de muchas interacciones diminutas y azarosas. En este caso, la relación entre el efecto de una mutación y la aptitud (fitness) del trasfondo debería seguir una curva específica y predecible. En el segundo escenario, consideraron que, aunque las interacciones pudieran ser aleatorias, la forma en que afectan a diferentes entornos podría estar vinculada. Quizás los mismos "módulos" o vías genéticas subyacentes están siendo ajustados en todos los entornos, solo que con pesos distintos. Si esto fuera cierto, conocer cómo se comporta una mutación en un entorno debería permitir a los científicos predecir cómo se comportará en otro, incluso sin medirlo directamente.

Al analizar los datos, descubrieron que la realidad era una mezcla de orden y caos. Para aproximadamente la mitad de las mutaciones estudiadas, el primer escenario se cumplió: las mutaciones se comportaron como si navegaran por un paisaje de interacciones aleatorias y generalizadas. Para un subconjunto más pequeño, aproximadamente una cuarta parte de las mutaciones, el segundo escenario fue incluso más preciso. Estas mutaciones específicas mostraron un patrón estructurado donde sus efectos en un entorno estaban estrechamente vinculados con sus efectos en otros, lo que sugiere que estaban, de hecho, recurriendo a maquinaria genética compartida y subyacente. Sin embargo, para la mayoría de las mutaciones, ninguno de los modelos simples encajaba perfectamente. Esto nos indica que, si bien las reglas sencillas pueden explicar una parte significativa del comportamiento evolutivo, el mundo biológico suele ser demasiado complejo para que una única ley universal cubra todos los casos.

El hallazgo más sorprendente, sin embargo, provino de las mutaciones que sí encajaban en estos modelos sencillos. Para estos casos específicos, los investigadores demostraron que podían predecir el efecto de una mutación en un nuevo entorno utilizando únicamente datos de un entorno diferente. Utilizaron un método que llamaron predicción de "cruce de datos" (criss-cross). Al medir cómo una mutación cambiaba la aptitud de una cepa de levadura en un entorno, y conociendo cómo se desempeñaban las cepas de fondo en dos entornos diferentes, podían calcular con precisión cómo se desempeñaría esa misma mutación en el segundo entorno. Esto funcionó incluso cuando nunca habían medido esa mutación específica en ese entorno específico. Sugiere que, para un subconjunto significativo de cambios genéticos, la historia del organismo y la estructura de sus interacciones genéticas contienen suficiente información para pronosticar su rendimiento futuro en diferentes condiciones.

Para entender por qué sucede esto, el equipo construyó un modelo matemático donde los rasgos de la levadura están determinados por unos pocos módulos ocultos. Imaginen estos módulos como unidades funcionales distintas dentro de la célula, como un conjunto de engranajes o circuitos. Cada mutación ajusta estos módulos de alguna manera, y la aptitud final del organismo es una suma ponderada de cómo funcionan esos módulos en un entorno determinado. En su modelo, los diferentes entornos simplemente cambian los pesos, o la importancia, de cada módulo. En un entorno caluroso, un módulo podría importar más; en uno frío, otro podría tener prioridad. Cuando probaron este modelo de "conectividad" con sus datos reales, proporcionó un ajuste excelente para las mutasiones que mostraban una pleiotropía estructurada. Esto implica que el mundo complejo y de alta dimensión de la genética de la levadura puede comprimirse en un mapa de menor dimensión donde unos pocos procesos de interacción compartidos dictan la respuesta del organismo al cambio.

El estudio también exploró lo que esto significa para la evolución a largo plazo. Si una población se desplaza constantemente entre dos entornos diferentes, ¿encontrará finalmente un estado estable en el que esté bien adaptada a ambos, o seguirá persiguiendo un objetivo móvil? Los investigadores descubrieron que la respuesta depende de la arquitectura de estos módulos ocultos. Si los entornos empujan al organismo en direcciones opuestas respecto al mismo módulo, surge un compromiso (trade-off). La población acabará estableciéndose en un estado estacionario en el que no está perfectamente adaptada a ninguno de los dos entornos, pero es lo suficientemente estable como para sobrevivir en ambos. El punto de equilibrio específico depende de cómo los entornos ponderen los diferentes módulos. Esto sugiere que el destino a largo plazo de una especie en un mundo fluctuante no depende solo de la fuerza de la selección, sino de la estructura geométrica de cómo sus genes interactúan con el entorno.

En última instancia, este trabajo revela que, si bien la evolución es impulsada por innumerables interacciones individuales y aparentemente aleatorias, estas interacciones pueden dar lugar a patrones amplios y predecibles. Los investigadores demostraron que, para un subconjunto significativo de cambios genéticos, el caos del trasfondo genético no es una barrera para la predicción, sino una fuente de ella. Al identificar las mutaciones que siguen estas reglas sencillas, encontraron una forma de mirar hacia el futuro de la adaptación. Demostraron que la geometría de las interacciones genéticas compartidas crea una especie de memoria en el sistema, permitiendo que los efectos de los cambios pasados informen las posibilidades futuras. Aunque no todas las mutaciones encajan en esta descripción nítida, el hecho de que tantas lo hagan sugiere que la complejidad de la vida, incluso en un mundo fluctuante, está construida sobre una base de estructuras latentes y compartidas que pueden ser comprendidas y mapeadas.