Interactions between epistasis and pleiotropy in generic models of complex traits

進化はしばしば、単一の有益な変化が種のより良い未来へと導く、改善への一直線の道のりとして想像されがちである。しかし実際には、その経路ははるかに複雑に絡み合っている。新たな遺伝的変化、すなわち突然変異の影響は、めったにその突然変異単独では決まらない。むしろ、それは生物の中にすでに存在する数千もの他の遺伝的変異、すなわち遺伝的背景に大きく依存する。エピスタシス（上位性）として知られるこの現象は、ある細菌にとって助けとなる変化が、別の遺伝的文脈においては無意味であったり、あるいは有害であったりすることさえあることを意味している。さらに、ほとんどの突然変異は単一の形質だけに影響を与えるのではなく、生物全体に波及し、複数の特性に同時に影響を及ぼす。これは多面発現（プレオトロピー）と呼ばれる。自然界において環境が絶えず変化するように、これら二つの力は複雑な形で相互作用する。熱波を生き延ร้ายけるようにする突然変異が、寒波の間には生存を損なう可能性もあり、他の突然変異の存在がこれらの影響を増幅させたり、あるいは減衰させたりすることもある。進化を形作るこれらの相互作用を理解することは、変化する世界における生命の適応を予測する上で極めて重要であるが、これらの環境横断的な効果を支配する規則は、これまで主に謎に包まれてきた。

研究チームは、単純だが強力なシステムであるパン酵母を研究することで、この絡み合った網を解き明かそうとした。彼らは、突然変異と環境の間の、乱雑で予測不可能な相互作用が、何か隠れた単純な規則に従っているのかどうかを知りたいと考えた。そのために、彼らは膨大な数の酵母株のライブラリを作成した。彼らは、実験室用株と野生のワイン用株を交配して得られた、それぞれ独自の遺伝的変異の混合を表す87種類の異なる遺伝的背景からスタートした。これら87の各背景に対して、91種類の特定の遺伝子破壊を導入し、実質的に数千のユニークな酵母ジェノタイプ（遺伝子型）のグリッドを作り出した。その後、標準的な栄養豊富な餌から、高温や異なる糖源のような過酷な条件に至るまでの5つの異なる環境下で、これらの株を培養した。それぞれの株が各条件下でどの程度速く成長するかを測定することで、特定の突然変異が、その遺伝的背景と環境に応じて、酵母にどれほど助けとなったか、あるいは害となったかを正確に算出することができた。

研究者たちは、ノイズの中にパターンを探していた。もし突然変異がランダムかつ広範囲に相互作用しているならば、予測可能な構造が現れるのではないか、と彼らは仮説を立てた。彼らは二つの主要なシナリオを提案した。第一のシナリオでは、遺伝的背景は「ランダムな霧」のように機能し、突然変異の影響は、多くの微小でランダムな相互作用の総和に過ぎないと考えた。この場合、ある突然変異の効果と背景の適応度との関係は、特定の予測可能な曲線を描くはずである。第二のシナリオでは、相互作用自体はランダムであっても、それらが異なる環境に与える影響には関連性があるのではないかと考えた。おそらく、同じ基礎的な遺伝的「モジュール」や経路が、重み付けを変えながらすべての環境で調整されているのではないか、という考えである。もしこれが真実であれば、ある環境における突然変異の挙動を知ることで、科学者はそれを直接測定することなく、別の環境におけるその挙動を予測できるはずである。

データを分析した結果、現実は秩序と混沌の両方が混ざり合ったものであった。研究した突然変異の約半分については、第一のシナリオが成立した。つまり、突然変異は広範でランダムな相互作用の風景をナビゲートしているかのように振る舞ったのである。さらに、約4分の1を占めるより小さなサブセットについては、第二のシナリオの方がさらに正確であった。これらの特定の突然変異は、その影響が他の環境における影響と密接に結びついているという構造化されたパターンを示しており、実際に共有された基礎的な遺伝的機構を利用していることが示唆された。しかし、大多数の突然変異については、どちらの単純なモデルも完璧には適合しなかった。このことは、単純な規則が進化行動の大部分を説明できる一方で、生物学的な世界は、単一の普遍的な法則ですべてのケースをカバーするにはあまりにも複雑であることを物語っている。

しかし、最も衝撃的な発見は、これらの単純なモデルに適合した突然変異からもたらされた。これらの特定の場合において、研究者たちは、ある環境からのデータのみを用いて、新しい環境における突然変異の影響を予測できることを実証した。彼らは「クロス・クロス（交差）」予測と呼ばれる手法を用いた。ある環境における酵母株の適応度の変化を測定し、さらに背景となる株が二つの異なる環境でどのようにパフォーマンスを発揮したかを知ることで、その同じ突然変異が二番目の環境でどのように機能するかを正確に計算することができた。これは、その特定の突然変異をその特定の環境で実際に測定したことが一度もない場合でも可能であった。このことは、遺伝的変化の相当なサブセットにおいて、生物の歴史とその遺伝的相互作用の構造が、異なる条件下での将来のパフォーマンスを予測するための十分な情報を持っていることを示唆している。

なぜこのようなことが起こるのかを理解するために、チームは酵母の形質がいくつかの隠れた「モジュール」によって決定されるという数学的モデルを構築した。これらのモジュールを、細胞内の個別の機能単位、例えば一連の歯車や回路のようなものだと想像してほしい。各突然変異は、何らかの形でこれらのモジュールを微調整する。そして、生物の最終的な適応度は、与えられた環境におけるそれらのモジュールのパフォーマンスの加重和となる。彼らのモデルでは、異なる環境は単にそれらのモジュールの「重み」、すなわち重要性を変化させるだけである。高温の環境では一つのモジュールがより重要になり、低温の環境では別のモジュールが優先される。この「連結性」モデルを実際のデータに対してテストしたところ、構造化された多面発現を示す突然変異に対して優れた適合性を示した。これは、酵母の複雑で高次元な遺伝の世界が、少数の共有された相互作用構造が生物の反応を規定する、より低次元のマップへと圧縮できることを示唆している。

この研究はまた、長期的な進化においてこれが何を意味するのかについても探究した。もし集団が二つの異なる環境の間を絶えず移動している場合、集団は両方に適応した安定した状態に最終的に到達するのだろうか、それとも動き続ける標的を追い続け続けるのだろうか。研究者たちは、答えはこれらの隠れたモジュールのアーキテクチャに依存していることを発見した。もし環境が、同じモジュールに関して生物を反対方向へと引き寄せる場合、トレードオフが生じる。集団は、どちらの環境にも完璧に適応しているわけではないが、両方において生存できるほど安定した定常状態に最終的に落ち着くことになる。このバランス点は、環境が異なるモジュールをどのように重み付けるかに依存する。このことは、変動する世界における種の長期的な運命が、単なる選択の強さだけでなく、その遺伝子が環境とどのように相互作用するかという幾何学的構造によって決まることを示唆している。

結局のところ、この研究は、進化が数え切れないほどの個別の、一見ランダムに見える相互作用によって駆動されている一方で、これらの相互作用が広範で予測可能なパターンを生み出し得ることを明らかにしている。研究者たちは、遺伝的変化の相当なサブセットにおいて、遺伝的背景の混沌が予測の障壁ではなく、予測の源泉となることを示した。これらの単純な規則に従う突然変異を特定することで、彼らは適応の未来を覗き見る方法を見出した。彼らは、遺伝的相互作用の幾何学がシステムの中に一種の「記憶」を生み出し、過去の変化の影響が将来の可能性を告知することを実証した。すべての突然変異がこの整然とした記述に当てはまるわけではないが、これほど多くの変異がこの記述に従うという事実は、変動する世界における生命の複雑さが、理解可能でマッピング可能な、共有された潜在的な構造の基盤の上に築かれていることを示唆している。