LIF is a pro-algesic mediator in human and mouse models of arthritis-related pain
이 연구는 백혈병 억제 인자(LIF)가 관절염 관련 통증에서 핵심적인 통각 유발 매개체임을 규명하였으며, LIF가 감각 뉴런에서 JAK/STAT 신호 전달 경로를 활성화하여 통증 관련 유전자를 상향 조절하고 인간 및 마우스 모델 모두에서 통증 유사 행동을 유도한다는 것을 입증하였다.
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류마티스 관절염의 만성 통증은 완고하고 복잡한 문제입니다. 현대 의학이 관절 내부의 부종과 염증을 가라앉히는 데는 매우 능숙해졌지만, 통증 그 자체를 멈추는 데는 종종 실패하곤 합니다. 많은 환자들에게 있어, 현미경이나 초음파상으로는 관절이 평온해 보일지라도 일상생활을 방해할 정도의 강한 통증이 여전히 지속될 수 있습니다. 과학자들은 이러한 괴리가 발생하는 이유가 단순히 눈에 보이는 염증 때문이 아니라, 다른 무언가에 의해 통증이 유발되고 있기 때문이라고 오랫동안 의심해 왔습니다. 통증은 단순한 부종에 대한 반응이 아니라, 신경을 과민하게 만들어 관절이 조용해 보일 때조차 통증 신호의 볼륨을 높여버리는 숨겨진 화학적 신호에 의해 연료를 공급받고 있는 것일지도 모릅니다.
킹스 칼리지 런던(King's College London)의 연구팀은 이제 이 숨겨진 신호 역할을 하는 특정 화학적 전달 물질을 식별해 냈습니다. 그들은 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor, LIF)라고 불리는 단백질이 통증이 있는 관절 주변의 액체 속에 존재한다는 것을 발견했습니다. 이 단백질이 통증 신호를 전달하는 감각 신경에 닿으면, 신경의 행동을 변화시켜 압력에 더 민감하게 만들고 통증 신호를 더 자주 발사하게 만듭니다. 연구진은 이 단백질이 다른 잘 알려진 염증성 화학 물질들보다 신경 기능을 변화시키는 데 훨씬 더 강력하다는 것을 보여주었습니다. 실험실 모델에서 LIF를 차단함으로써 연구진은 신경이 과민해지는 것을 막을 수 있었으며, 이는 이 특정 단백질을 표적으로 삼는 것이 눈에 띄는 염증은 없지만 여전히 통증을 느끼는 사람들의 통증을 치료하는 새로운 방법이 될 수 있음을 시사합니다.
이 발견으로 향하는 여정은 하나의 단순한 관찰에서 시작되었습니다: 염증성 관절염 환자들은 질병의 활성 징후가 거의 없는 상태에서도 심한 통증을 호소하는 경우가 많다는 점입니다. 연구진은 관절을 둘-러싸고 있는 세포인 활막 섬유아세포(synovial fibroblasts)가 신경을 직접 자극하는 화학 신호를 방출하고 있다고 의심했습니다. 그들은 세포 내부에서 유전적 지침을 전달하는 교환대 역할을 하는 특정 경로를 활성화하는 것으로 알려진 일련의 신호 전달 단백질에 주목했습니다. 이전 연구들은 인터루킨-6(interleukin-6), 인터루킨-11(interleukin-11), 그리고 백혈병 억제 인자(LIF)라는 세 가지 단백질이 관절액에 존재한다는 것을 보여주었습니다. 연구팀은 이 중 어떤 것이 통증의 주요 동력인지 알고 싶었습니다.
답을 찾기 위해 과학자들은 인간의 감각 뉴런을 배양했습니다. 이들은 줄기세포로부터 만들어져 건강한 상태를 유지하는, 통증을 느끼는 데 책임이 있는 신경 세포들입니다. 연구진은 환자의 통증이 있는 무릎에서 채취한 액체에 이 뉴런들을 노출시켰습니다. 뉴런들은 내부에서 특정 단백질을 활성화하며 반응했는데, 이는 뉴런이 구조 요청 신호를 받고 있다는 징후였습니다. 연구팀이 백혈병 억제 인자를 차단하는 물질을 추가했을 때, 그 구조 요청 신호는 사라졌습니다. 반면, 다른 두 단백질을 차단했을 때는 효과가 거의 없었습니다. 이 실험은 백혈병 억제 인자가 관절액에 의해 신경 세포가 반응하도록 만드는 지배적인 힘이라는 것을 밝혀냈습니다.
연구진은 신경 세포 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 더 깊이 조사했습니다. 그들은 LIF에 노출된 뉴런의 유전적 지침, 즉 전사체(transcriptome)를 분석했습니다. 그들은 이 단백질 하나가 세포의 행동을 대대적으로 변화시킨다는 것을 발견했습니다. LIF는 신경을 과민하게 만드는 것으로 알려진 수백 개의 유전자를 활성화했습니다. 여기에는 통증 신호가 신경 세포를 더 쉽게 통과할 수 있도록 하는 채널을 구축하거나, 세포를 위험에 더 기민하게 만드는 수용체를 만드는 지침이 포함되었습니다. 연구팀이 이를 인터루킨-6 및 인터루킨-11과 비교했을 때, 백혈병 억제 인자가 신경의 유전적 활동에서 훨씬 더 크고 심오한 변화를 일으킨다는 것을 발견했습니다. LIF는 신경을 고도의 경계 상태로 완전히 재프로그래밍할 수 있는 유일한 단백질이었습니다.
이 발견을 살아있는 생명체 내에서 확인하기 위해 연구팀은 생쥐를 이용했습니다. 연구진은 생쥐에게 관절염을 유도하고 해당 관절 내의 단백질 수치를 측정했습니다. 그 결과, 통증이 있고 염증이 있는 무릎이 건강한 무릎에 비해 단백질 수치가 현저히 높다는 것을 발견했습니다. 그 후, 이 단백질이 단독으로 통증을 유발할 수 있는지 테스트했습니다. 연구진은 관절염이 없는 건강한 생쥐의 무릎에 소량의 단절을 직접 주입했습니다. 생쥐는 절뚝거림과 같은 자발적인 통증 징후를 보이지는 않았지만, 압력에 훨씬 더 민감해졌습니다. 연구진이 생쥐의 무릎을 눌렀을 때, 생쥐는 이전보다 훨씬 가벼운 자극에도 반응했습니다. 이는 이 단백질만으로도 통증 역치를 낮추어, 염증 없이도 관절이 통증을 느끼게 만들기에 충분하다는 것을 입증했습니다.
또한 연구는 이 단백질이 신경의 물리적 구조에 어떻게 영향을 미치는지 탐구했습니다. 신경 섬유의 성장을 관찰할 수 있는 특수 장치를 사용하여, 연구진은 단백질이 존재할 때 신경이 절단된 후 더 길고 활기차게 자란다는 것을 발견했습니다. 이는 이 단백질이 단순히 통증에 대한 신경의 민감도를 높일 뿐만 아니라, 신경의 성장과 연결 방식의 변화를 촉진하여 장기적인 통증 질환에 기여할 수 있음을 시사합니다. 연구진은 동일한 변화가 인간의 신경 세포와 생쥐의 신경 세포 모두에서 일어난다는 것을 확인하여, 이 메커니즘이 종을 초월하여 일관되게 나타남을 보여주었습니다.
이 연구 결과는 왜 염증이 조절되고 있음에도 불구하고 류마티스 관절염에서 통증이 지속되는지에 대한 명확한 기전을 제시합니다. 관절 내의 활막 섬유아세포가 백혈병 억제 인자를 방출하면, 이것이 감각 신경으로 이동하여 신경의 유전 코드를 다시 작성합니다. 이는 신경을 압력에 과민하게 만들고 통증 신호를 더 자주 보내도록 만듭니다. 이 연구는 특정 단백질을 차단하는 것이 특히 기존의 항염증 치료에 반응하지 않는 환자들에게 새로운 치료법이 될 수 있음을 시사합니다. 단순히 부종만을 겨냥하는 대신 신경의 민감도라는 근본 원인을 표적으로 함으로써, 의사들은 설명되지 않는 관절 통증으로 고통받는 이들에게 실질적인 완화를 제공할 수 있을 것입니다. 이 연구는 통증을 단순히 부종의 증상으로 보는 관점을 넘어, 특정 화학 신호에 의해 구동되는 별개의 생물학적 과정으로 인식하며 미래 치료를 위한 구체적인 목표를 제공합니다.
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