LIF is a pro-algesic mediator in human and mouse models of arthritis-related pain

Chronische pijn bij reumatoïde artritis is een hardnekkig en complex probleem. Hoewel moderne medicijnen erg goed zijn geworden in het kalmeren van de zwelling en ontsteking in een gewricht, slagen ze er vaak niet in om de pijn zelf te stoppen. Voor veel patiënten kan het gewricht onder een microscoop of op een echo rustig lijken, maar het doet nog steeds zo intens pijn dat het het dagelijs leven verstoort. Wetenschappers vermoeden al lang dat deze discrepantie ontstaat omdat de pijn wordt gedreven door iets anders dan alleen de zichtbare ontsteking. In plaats van een eenvoudige reactie op zwelling, zou de pijn gevoed kunnen worden door een verborgen chemisch signaal dat de zenuwen direct vertelt dat ze overgevoelig moeten worden, waardoor het volume van de pijnsignalen wordt opgevoerd, zelfs wanneer het gewricht er rustig uitziet.

Een team onderzoekers aan King's College London heeft nu een specifieke chemische boodschapper geïdentificeerd die als dit verborgen signaal fungeert. Ze ontdekten dat een eiwit genaamd leukemia inhibitory factor, of LIF, aanwezig is in de vloeistof rondom pijnlijke gewrichten. Wanneer dit eiwit de sensorische zenuwen raakt die pijnsignalen overbrengen, verandert het het gedrag van de zenuwen, waardoor ze gevoeliger worden voor druk en eerder pijnsignalen afvuren. De onderzoekers toonden aan dat dit eiwit veel krachtiger is in het veranderen van de zenuwfunctie dan andere bekende ontstekingschemicaliën. Door LIF te blokkeren in laboratoriummodellen, waren ze erin geslaagd de zenuwen te stoppen met overgevoelig worden, wat suggereert dat het gericht aanpakken van dit specifieke eiwit een nieuwe manier kan bieden om pijn te behanden bij mensen wier gewrichten niet zichtbaar ontstoken zijn, maar toch pijn doen.

De reis naar deze ontdekking begon met een eenvoudige observatie: patiënten met inflammatoire artritis rapporteren vaak hevige pijn, zelfs wanneer hun gewrichten weinig tekenen van actieve ziekte vertonen. De onderzoekers vermoedden dat de cellen die het gewricht bekleden, de zogenaamde synoviale fibroblasten, chemische signalen vrijgeven die de zenuwen direct irriteren. Ze richtten zich op een groep signalerings-eiwitten die erom bekend staan een specifiek pad binnen cellen te activeren, een pad dat werkt als een schakelbord voor genetische instructies. Vorig werk had aangetoond dat drie van deze eiwitten — interleukin-6, interleukin-11 en leukemia inhibitory factor — aanwezig waren in de gewrichtsvloeistof. Het team wilde weten welk van deze de primaire drijfveer van de pijn was.

Om het antwoord te vinden, kweekten de wetenschappers menselijke sensorische neuronen in een schaaltje. Dit zijn de zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor het voelen van pijn, gemaakt uit stamcellen om ervoor te zorgen dat ze gezond en menselijk zijn. Ze stelden deze neuronen bloot aan vloeistof afgenomen uit de knieën van patiënten met pijnlijke artritis. De neuronen reageerden door een specifiek eiwit in henzelf aan te zetten, een teken dat ze een noodsignaal ontvingen. Toen het team een stof toevoegde die leukemia inhibitory factor blokkeerde, verdween het noodsignaal. In tegenstelling hiertoe had het blokkeren van de andere twee eiwitten heel weinig effect. Dit experiment onthulde dat leukemia inhibitory factor de dominante kracht was die de zenuwcellen ertoe aanzette te reageren op de gewrichtsvloeistof.

De onderzoekers keken vervolgens dieper om te zien wat er binnen de zenuwcellen gebeurde. Ze analyseerden de genetische instructies, of het transcriptoom, van de neuronen nadat ze aan leukemia inhibitory factor waren blootgesteld. Ze ontdekten dat dit enkele eiwit een enorme verandering teweegbracht in het gedrag van de cel. Het zette honderden genen aan die erom bekend staan zenuwen overgevoelig te maken. Deze genen bevatten instructies voor het bouwen van kanalen die pijnsignalen gemakkelijker door de zenuwcel laten passeren, en receptoren die de cel alerter maken voor gevaar. Toen het team dit vergeleek met de andere twee eiwitten, interleukin-6 en interleukin-11, vonden ze dat leukemia inhibitory factor een veel grotere en diepere verschuiving veroorzaakte in de genetische activiteit van de zenuw. Het was het enige eiwit dat in staat was om de zenuw volledig te herprogrammeren tot een staat van hoge alertheid.

Om deze bevindingen in een levend systeem te bevestigen, maakte het team gebruik van muizen. Ze induceerden artritis bij de muizen en maten de niveaus van het eiwit in de getroffen gewrichten. Ze ontdekten dat de eiwitniveaus aanzienlijk hoger waren in de pijnlijke, ontstoken knieën vergeleken met de gezonde knieën. Ze testten vervolgens of dit eiwit op zichzelf pijn kon veroorzaken. Ze injecteerden een kleine hoeveelheid van het eiwit direct in de knie van een gezonde muis die geen artritis had. De muis vertoonde geen tekenen van spontane pijn, zoals manken, maar werd veel gevoeliger voor druk. Wanneer de onderzoekers op de knie drukten, reageerde de muis op een veel lichtere aanraking dan voorheen. Dit bewees dat het eiwit alleen al voldoende was om de drempel voor pijn te verlagen, waardoor het gewricht pijnlijk aanvoelde, zelfs zonder ontsteking.

De studie onderzocht ook hoe dit eiwit de fysieke structuur van de zenuwen beïftet. Met behulp van een gespecialiseerd apparaat dat wetenschappers in staat stelt om de groei van zenuwvezels te observeren, ontdekten ze dat wanneer het eiwit aanwezig was, de zenuwen langer en krachtiger groeiden na een doorsnijding. Dit suggereert dat het eiwit de zenuwen niet alleen gevoeliger maakt voor pijn, maar de zenuwen ook stimuleert om te groeien en hun verbindingen te veranderen, wat kan bijdragen aan langdurige pijntoestanden. De onderzoekers bevestigden dat dezelfde veranderingen optraden in menselijke zenuwcellen en in muizenzenuwcellen, wat aantoont dat dit mechanisme consistent is over verschillende soorten heen.

De bevindingen wijzen op een duidelijk mechanisme voor waarom pijn aanhoudt bij reumatoïde artritis, zelfs wanneer de ontsteking onder controle is. De synoviale fibroblasten in het gewricht laten leukemia inhibitory factor vrij, die naar de sensorische zenuwen reist en hun genetische code herschrijft. Dit maakt de zenuwen overgevoelig voor druk en zorgt ervoor dat ze eerder pijnsignalen verzenden. De studie suggereert dat het blokkeren van dit specifieke eiwit een nieuwe manier kan zijn om pijn te behandelen, met name voor patiënten die niet reageren op de huidige ontstekingsremmende behandelingen. Door zich te richten op de wortel van de zenuwgevoeligheid in plaats van alleen op de zwelling, kunnen artsen mogelijk verlichting bieden aan degenen die momenteel lijden aan onverklaarde gewrichtspijn. Het onderzoek biedt een concreet doelwit voor toekomstige therapieën, waarbij de focus verschuift van het idee dat pijn slechts een symptoom van zwelling is naar het erkennen ervan als een afzonderlijk biologisch proces dat wordt gedreven door specifieke chemische signalen.