LIF is a pro-algesic mediator in human and mouse models of arthritis-related pain
本研究确定白血病抑制因子（LIF）是关节炎相关疼痛中的关键促痛介质，证明了它通过激活感觉神经元中的 JAK/STAT 信号通路来上调疼痛相关基因，并在人类和鼠类模型中诱导疼痛样行为。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
类风湿关节炎中的慢性疼痛是一个顽固且复杂的问题。虽然现代药物在缓解关节内部肿胀和炎症方面已经非常出色，但它们往往无法阻止疼痛本身。对于许多患者来说，尽管在显微镜或超声波下关节看起来可能很平静，但依然会感到剧烈的疼痛，这种疼痛足以干扰日常生活。科学家们长期以来一直怀疑，这种脱节是因为疼痛是由除了可见炎症之外的其他因素驱动的。疼痛并非仅仅是对肿胀的一种简单反应，它可能受到一种隐藏的化学信号的驱动，这种信号直接指示神经变得过度敏感，即使在关节看起来很安静时，也会调高痛觉信号的“音量”。
伦敦国王学院的一个研究小组现在已经鉴定出了一种作为这种隐藏信号的具体化学信使。他们发现，一种被称为白血病抑制因子（LIF）的蛋白质存在于疼痛关节周围的液体中。当这种蛋白质接触到传递疼痛信号的感觉神经时，它会改变神经的行为，使神经对压力更加敏感，并且更容易发出疼痛信号。研究人员表明，这种蛋白质在改变神经功能方面比其他广为人知的炎症化学物质要强大得多。通过在实验室模型中阻断 LIF，他们能够阻止神经变得过度敏感，这表明针对这种特定的蛋白质可以为那些关节并无明显炎症但仍感到疼痛的人群提供一种新的治疗方法。
这一发现之旅始于一个简单的观察：炎症性关节炎患者经常报告即使在关节显示出极少活动性疾病迹象时，仍有严重的疼痛。研究人员怀疑，被称为滑膜成纤维细胞的关节衬里细胞正在释放直接刺激神经的化学信号。他们将注意力集中在一组已知的能够激活特定细胞内通路（该通路就像是遗传指令的交换机）的信号蛋白上。之前的研究表明，白介素-6、白介素-11 和白血病抑制因子这三种蛋白质存在于关节液中。该团队想要知道哪一个是疼痛的主要驱动因素。
为了找到答案，科学家们在培养皿中培育了人类感觉神经元。这些是负责感受疼痛的神经细胞，由干细胞创建以确保其健康且具有人类特性。他们将这些神经元暴露在取自患有疼痛性关节炎患者膝盖的液体中。神经元通过开启其内部的一种特定蛋白质做出反应，这是它们接收到求救信号的迹象。当团队加入一种能够阻断白血病抑制因子的物质时，这种求救信号消失了。相比之下，阻断另外两种蛋白质几乎没有效果。这个实验表明，白血病抑制因子是驱动神经细胞对关节液产生反应的主导力量。
研究人员随后深入研究了神经细胞内部发生了什么。他们分析了神经元在暴露于白血病抑制因子后的遗传指令，即转录组。他们发现，这种单一的蛋白质引发了细胞行为的巨大变化。它开启了数百个已知会让神经变得过度敏感的基因。这些基因包括构建让疼痛信号更容易通过神经细胞的通道以及让细胞对危险更加警觉的受体的指令。当团队将此与其他两种蛋白质——白介素-6 和白介素-11 进行比较时，他们发现白血病抑制因子引起了神经遗传活动中更大幅度且更深刻的变化。它是唯一能够让神经完全重新编程进入高度戒备状态的蛋白质。
为了在生物体内证实这些发现，团队转向了小鼠。他们在小鼠身上诱发了关节炎，并测量了受影响关节中的蛋白质水平。他们发现，与健康的膝盖相比，疼痛且发炎的膝盖中该蛋白质水平显著升高。随后，他们测试了这种蛋白质是否能单独引起疼痛。他们将少量该蛋白质直接注射到一只没有关节炎的健康小鼠膝盖中。小鼠没有表现出自发性疼痛（如跛行），但对压力变得更加敏感。当研究人员按压小鼠膝盖时，小鼠对比以前更轻微的触碰产生了反应。这证明了该蛋白质本身就足以降低痛阈，使得即使在没有炎症的情况下，关节也会感到疼痛。
研究还探讨了这种蛋白质如何影响神经的物理结构。使用一种允许科学家观察神经纤维生长的专门设备，他们发现当该蛋白质存在时，神经在被切断后会长得更长、更旺盛。这表明该蛋白质不仅让神经对疼痛更加敏感，还鼓励它们生长并改变连接方式，这可能导致长期的疼痛状况。研究人员证实，同样的改变发生在人类神经细胞和小鼠神经细胞中，表明这种机制在不同物种间是一致的。
研究结果指向了一个明确的机制，解释了为什么在炎症得到控制后，类风湿关节炎中的疼痛依然存在。关节中的滑膜成纤维细胞释放白血病抑制因子，该因子进入感觉神经并重写它们的遗传代码。这使得神经对压力变得过度敏感，并且更容易发送疼痛信号。这项研究表明，阻断这种特定的蛋白质可以成为一种新的治疗方法，特别是针对那些对现有抗炎治疗没有反应的患者。通过针对神经敏感性的根源而非仅仅针对肿胀，医生或许能够为那些目前正遭受不明原因关节疼痛折磨的人们提供缓解。这项研究提供了一个具体的治疗靶点，超越了“疼痛只是肿胀的一种症状”的观念，并将疼痛视为一种由特定化学信号驱动的独立生物过程。
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