LIF is a pro-algesic mediator in human and mouse models of arthritis-related pain

Chronischer Schmerz bei rheumatoider Arthritis ist ein hartnäckiges und komplexes Problem. Während moderne Medikamente sehr gut darin geworden sind, die Schwellung und Entzündung innerhalb eines Gelenks zu lindern, gelingt es ihnen oft nicht, den Schmerz selbst zu stoppen. Für viele Patienten mag das Gelenk unter einem Mikroskop oder im Ultraschall ruhig aussehen, und dennoch schmerzt es mit einer Intensität, die das tägliche Leben beeinträchtigt. Wissenschaftler vermuten schon lange, dass diese Diskrepanz daher rührt, dass der Schmerz durch etwas anderes als nur die sichtbare Entzündung angetrieben wird. Anstatt eine einfache Reaktion auf eine Schwellung zu sein, könnte der Schmerz durch ein verborgenes chemisches Signal genährt werden, das die Nerven direkt dazu bringt, hypersensibel zu werden – also die Lautstärke der Schmerzsignale aufzudrehen, selbst wenn das Gelenk ruhig erscheint.

Ein Forschungsteam des King's College London hat nun einen spezifischen chemischen Botenstoff identifiziert, der als dieses verborgene Signal fungiert. Sie fanden heraus, dass ein Protein namens Leukemia Inhibitory Factor, oder LIF, in der Flüssigkeit um schmerzende Gelenke herum vorhanden ist. Wenn dieses Protein die sensorischen Nerven berührt, die Schmerzsignale leiten, verändert es das Verhalten der Nerven und macht sie empfindlicher für Druck sowie wahrscheinlicher für das Abfeuern von Schmerzsignalen. Die Forscher zeigten, dass dieses Protein weitaus mächtiger darin ist, die Nervenfunktion zu verändern, als andere bekannte Entzündungschemikalien. Durch das Blockieren von LIF in Labormodellen konnten sie verhindern, dass die Nerven hypersensibel werden, was darauf hindeutet, dass die gezielte Bekämpfung dieses spezifischen Proteins einen neuen Weg zur Behandlung von Menschen bieten könnte, deren Gelenke zwar nicht sichtbar entzündet sind, aber dennoch schmerzen.

Die Reise zu dieser Entdeckung begann mit einer einfachen Beobachtung: Patienten mit entzündlicher Arthritis berichten oft über starke Schmerzen, selbst wenn ihre Gelenke kaum Anzeichen einer aktiven Erkrankung zeigen. Die Forscher vermuteten, dass die Zellen, die das Gelenk auskleiden, die sogenannten synovialen Fibroblasten, chemische Signale freisetzen, die die Nerven direkt reizen. Sie konzentrierten sich auf eine Gruppe von Signalproteinen, die dafür bekannt sind, einen spezifischen Signalweg innerhalb von Zellen zu aktivieren – ein Signalweg, der wie eine Vermittlungsstelle für genetische Anweisungen fungiert. Vorherige Arbeiten hatten gezeigt, dass drei dieser Proteine – Interleukin-6, Interleukin-11 und Leukemia Inhibitory Factor – in der Gelenkflüssigkeit vorhanden sind. Das Team wollte wissen, welches davon der primäre Treiber des Schmerzes ist.

Um die Antwort zu finden, züchteten die Wissenschaftler menschliche sensorische Neuronen in einer Kulturschale. Dies sind die Nervenzellen, die für das Schmerzempfinden verantwortlich sind, die aus Stammzellen erzeugt wurden, um sicherzustellen, dass sie gesund und menschlich sind. Sie setzten diese Neuronen einer Flüssigkeit aus, die aus den Knien von Patienten mit schmerzhafter Arthritis gewonnen wurde. Die Neuronen reagierten, indem sie ein spezifisches Protein in ihrem Inneren aktivierten, ein Zeichen dafür, dass sie ein Notsignal erhielten. Als das Team eine Substanz hinzufügte, die den Leukemia Inhibitory Factor blockierte, verschwand das Notsignal. Im Gegensatz dazu hatte das Blockieren der anderen beiden Proteine kaum Auswirkungen. Dieses Experiment enthüllte, dass der Leukemia Inhibitory Factor die dominante Kraft war, die die Nervenzellen dazu trieb, auf die Gelenkflüssigkeit zu reagieren.

Die Forscher blickten tiefer, um zu sehen, was in den Nervenzellen geschah. Sie analysierten die genetischen Anweisungen, das Transkriptom, der Neuronen nach deren Exposition gegenüber dem Leukemia Inhibitory Factor. Sie fanden heraus, dass dieses einzelne Protein eine massive Veränderung im Verhalten der Zelle auslöste. Es schaltete hunderte von Genen an, die dafür bekannt sind, Nerven hypersensibel zu machen. Zu diesen Genen gehörten Anweisungen für den Bau von Kanälen, die es Schmerzsignalen ermöglichen, leichter durch die Nervenzelle zu gelangen, sowie Rezeptoren, die die Zelle wachsamer gegenüber Gefahren machen. Als das Team dies mit den anderen beiden Proteinen, Interleukin-6 und Interleukin-11, verglich, stellte es fest, dass der Leukemia Inhibitory Factor eine viel größere und tiefgreifendere Verschiebung in der genetischen Aktivität des Nervs verursachte. Er war der einzige, der in der Lage war, den Nerv vollständig so umzuprogrammieren, dass er sich in einem Zustand höchster Alarmbereitschaft befand.

Um diese Ergebnisse in einem lebenden System zu bestätigen, wandte sich das Team an Mäuse. Sie induzierten Arthritis bei den Mäusen und maßen die Konzentration des Proteins in den betroffenen Gelenken. Sie fanden heraus, dass die Proteinwerte in den schmerzhaften, entzündeten Knien signifikant höher waren als in den gesunden. Sie testeten dann, ob dieses Protein allein Schmerzen verursachen kann. Sie injizierten eine kleine Menge des Proteins direkt in das Knie einer gesunden Maus, die keine Arthritis hatte. Die Maus zeigte keine Anzeichen von spontanem Schmerz, wie etwa Hinken, aber sie reagierte wesentlich empfindlicher auf Druck. Als die Forscher auf das Knie drückten, reagierte die Maus auf einen viel leichteren Druck als zuvor. Dies bewies, dass das Protein allein ausreichte, um die Schmerzschwelle zu senken und das Gelenk schmerzhaft erscheinen zu lassen, selbst ohne Entzündung.

Die Studie untersuchte auch, wie dieses Protein die physische Struktur der Nerven beeinflusst. Unter Verwendung eines spezialisierten Geräts, das es Wissenschaftlern ermöglicht, das Wachstum von Nervenfasern zu beobachten, fanden sie heraus, dass die Nerven, wenn das Protein vorhanden war, nach einer Durchtrennung länger und kräftiger wuchsen. Dies deutet darauf an, dass das Protein die Nerven nicht nur empfindlicher für Schmerz macht, sondern sie auch dazu ermutigt, zu wachsen und ihre Verbindungen zu verändern, was zu langfristigen Schmerzzuständen beitragen könnte. Die Forscher bestätigten, dass dieselben Veränderungen in menschlichen Nervenzellen und in Mausnervenzellen auftraten, was zeigt, dass dieser Mechanismus über Spezies hinweg konsistent ist.

Die Ergebnisse deuten auf einen klaren Mechanismus hin, warum der Schmerz bei rheumatoider Arthritis bestehen bleibt, selbst wenn die Entzündung unter Kontrolle ist. Die synovialen Fibroblasten im Gelenk setzen den Leukemia Inhibitory Factor frei, der zu den sensorischen Nerven wandert und deren genetischen Code umschreibt. Dies macht die Nerven hypersensibel für Druck und erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass sie Schmerzsignale aussenden. Die Studie legt nahe, dass die Blockierung dieses spezifischen Proteins ein neuer Weg zur Behandlung von Schmerzen sein könnte, insbesondere für Patienten, die nicht auf aktuelle entzündungshemmende Behandlungen ansprechen. Indem man das Ziel direkt auf die Ursache der Nervenempfindlichkeit statt nur auf die Schwellung richtet, könnten Ärzte in der Lage sein, jenen Erleichterung zu verschaffen, die derzeit unter ungeklärten Gelenkschmerzen leiden. Die Forschung liefert ein konkretes Ziel für zukünftige Therapien und geht über die Vorstellung hinaus, dass Schmerz nur ein Symptom der Schwellung ist, und erkennt ihn als einen eigenständigen biologischen Prozess an, der durch spezifische chemische Signale angetrieben wird.