Structure-resolved fold annotation of the medicinal-leech salivary-EV cargo: a Ly-6/uPAR three-finger scaffold and a structurally dark fraction
본 연구는 오프라인 구조 예측 및 탐색 파이프라인을 활용하여 의약용 거머리인 *Hirudinaria manillensis*의 미분류 타액 세포외 소포체 화물을 주석 처리하였으며, 한 후보 단백질에 대해 Ly-6/uPAR 삼손가락 접힘 구조를 성공적으로 할당하고 두 개의 구조 미해결 단백질을 식별하였으며 보존된 트립신 유사 유전자 모델을 검증하였다.
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거머리는 단순히 피를 뽑기 위해서뿐만 아니라, 그들의 타액 속에 혈액이 응고되는 것을 막는 강력한 화학 물질 칵테일을 포함하고 있기 때문에 수 세기 동안 의학에 사용되어 왔습니다. 현대 과학은 이 생명체들이 이러한 유익한 화학 물질 중 상당수를 세포외 소포체(extracellular vesicles)라고 불리는 작은 거품 같은 용기에 담아 타액으로 방출한다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 그러나 이 거품 안에 들어 있는 단백질의 상당 부분은 여전히 미스터리로 남아 있습니다. 과학자들은 이 단백질들을 감지할 수 있고 그 수가 매우 많다는 것도 알고 있지만, 이 단백질들의 유전적 지침을 살펴보면 그 코드는 마치 의미 없는 글자들의 나열처럼 보입니다. 연구자들이 이 단백질이 어떤 기능을 하는지 또는 어떤 형태를 띠는지 알려줄 수 있는 인식 가능한 패턴이나 알려진 계통의 이름이 전혀 나타나지 않는 것입니다. 이러한 지식의 공백은 유전 코드가 단서를 제공하지 못할 때 단백질의 형태를 이해하는 것이 종종 그 기능을 추측하는 유일한 방법이라는 점을 고려할 때, 거머리의 의학적 잠재력 중 중요한 부분을 탐구되지 않은 상태로 남겨둡니다.
한 연구팀은 의료용 거머리인 Hirudinaria manillensis의 타액 소포체 함유물을 조사함으로써 이 구체적인 퍼즐을 해결하기 위해 나섰습니다. 그들은 타액에서 유독 높은 양으로 발견되었으나 정체가 알려지지 않은 17개의 단백질 목록에서 시작했습니다. 이 "어두운" 단백질들을 이해하기 위해, 과학자들은 유전 서열뿐만 아니라 분자의 물리적 구조를 살펴보는 방법을 활용했습니다. 그들은 강력한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 이 단백질들이 3차원에서 어떤 모습일지 예측한 다음, 그 예측된 형태를 이미 알려진 방대한 단백질 구조 라이브러리와 비교했습니다. 목표는 미지의 단백질의 형태가 유전 코드가 침묵하고 있을 때도 그 정체를 밝혀낼 수 있는지 확인하는 것이었습니다.
이 연구는 단백질이 형태를 유지하도록 돕는 가교 역할을 하는 구성 요소인 시스테인(cysteine)이 특히 풍부한 이 신비로운 단백질들의 작은 그룹에 초점을 맞추었습니다. 후보들 중 한 단백질이 즉시 눈에 띄었습니다. 컴퓨터는 이 단백질(g21166으로 알려짐)이 '세 손가락 접힘(three-finger fold)'이라고 불리는 매우 구체적이고 인식 가능한 형태를 형성한다고 예측했습니다. 이 형태는 그 외형 때문에 붙여진 이름으로, 세 개의 손가락이 달린 손을 닮았습니다. 이는 많은 동물의 독소와 신호 전달 분자에서 발견되는 흔한 구조입니다. 연구진은 이 거머리 단백질의 예측된 형태가 다른 동물들의 알려진 구조와 매우 높은 정밀도로 일치하며, 특히 면역 반응을 조절하고 신경 수용체와 상호작용하는 단백질 그룹과 일치한다는 것을 발견했습니다. 이는 이전에 그저 인식 불가능한 글자들의 나열이었던 단백질에 구체적인 건축학적 정체성을 부여했다는 점에서 중요한 돌파구였습니다. 그러나 연구진은 형태를 아는 것이 자동으로 직업(기능)을 밝혀주는 것은 아니라는 점을 주의 깊게 언급했습니다. 즉, 이 형태가 특정 생물학적 활동과 연관되는 경우가 많지만, 이 거머리 단백질의 정확한 기능은 실험실에서 테스트되어야 할 과제로 남아 있습니다.
모든 미스터리가 쉽게 풀린 것은 아니었습니다. 시스테인이 풍부한 이 작은 그룹 내의 다른 두 단백질은 여전히 완강하게 불투명한 상태로 남았습니다. 과학자들이 다른 생물체에서 관련된 유전 서열을 찾아내어 컴퓨터 모델을 개선하는 고급 기술을 사용했음에도 불구하고, 이 두 단백질은 여전히 알려진 구조와 일치하지 않았습니다. 하나는 모델링을 안내할 유전적 친척이 없었고, 다른 하나는 친척은 많았지만 시뮬레이션에서 인식 가능한 형태를 형성하기를 거부했습니다. 연구진은 이 두 단백질이 서로 다른 이유로 구조적으로 해결되지 않은 채 남아 있다고 결론지었으나, 이 결과가 새로운 접힘 구조(novel fold)를 입증하는 것은 아니라고 명시했습니다. 즉, 일치하는 결과가 없는 것은 새로운 형태의 존재 때문이라기보다 예측 모델이나 사용된 데이터베이스의 한계 때문일 수 있다는 것입니다.
목록의 또 다른 단백질인 g8114는 다른 종류의 퍼즐을 제시했습니다. 이 단백질은 다른 단백질을 절단할 수 있는 효사(enzyme)와 같은 구간을 포함하는 크고 복잡한 분자로 보였습니다. 연구진은 세 가지 다른 거머리 종의 게놈을 통해 이 단백질의 유전적 청사진을 추적했고, 기본 구조가 보존되어 있다는 것, 즉 진화를 통해 보존되어 왔다는 것을 발견했습니다. 또한 이 단백질의 유전적 지침이 거머리의 머리 부분에서 올바르게 스플라이싱(spliced)된다는 증거를 발견했으며, 이는 이것이 실제 기능하는 분자임을 시사합니다. 그러나 모든 종에서 전체 유전적 지침이 완전히 검증되지는 않았기 때문에, 연구는 이 단백질이 완전히 활성화되어 있는지 또는 특정 절단 작업을 수행하는지를 확정할 수 없었습니다.
연구진은 또한 이 단백질들이 혈액 응고의 중심인 트롬빈(thrombin) 효소나 신경 신호 전달과 관련된 수용체와 같은 인간의 특정 표적과 상호작용하는지 테스트하려고 시도했습니다. 그들은 거머리 단백질이 이러한 표적에 달라붙을지 확인하기 위해 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다. 결과는 결정적이지 않았습니다. 시뮬레이션은 단백질이 이러한 표적에 결합한다는 강력한 증거를 보여주지 않았으며, 연구진은 사용된 방법이 확정적인 주장을 하기에는 충분히 민감하지 않다고 언급했습니다. 결과적으로, 그들은 이 단백질들이 혈액 희석제나 신경 조절제로 작용한다고 결론짓지 않았으며, 해당 질문들을 향후 실험실 실험을 위한 과제로 남겨두었습니다.
궁극적으로, 이 연구는 17개의 신비로운 단백질을 알려진 구조에 따라 세 그룹으로 분류함으로써 향후 연구를 위한 명확한 로드맵을 제공합니다. 최우선 순위는 시스테인이 풍부한 세 개의 작은 분비 단백질 그룹입니다. 이 중 하나는 세 손가락 형태를 가진 것으로 성공적으로 식별되었으나, 나머지 두 개는 새로운 실험적 방법이 해결을 위해 필요해 보이는 구조적 미스터리로 남아 있습니다. 두 번째 그룹은 효소와 같은 구간을 가진 크고 복잡한 단백질을 포함하며, 이는 추가 연구의 후보이지만 기능이 확인되지 않았습니다. 세 번째 그룹은 풍부하게 존재하지만, 거머리가 방출하는 활성 의학 성분이라기보다는 내부 세포 기계(internal cellular machinery)로 보이는 단백질들로 구성됩니다. 구조를 통해 탐색을 유도함으로써, 연구진은 단순한 미지의 목록을 넘어, 유전적 노이즈의 구름을 만질 수 있는 3차원적 표적의 집합으로 바꾸어 놓았습니다.
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