Balancing data quality and participant burden: A comparative analysis of abbreviated vs extended symptom diaries in the CanTreatCOVID trial

기술 요약: 증상 일지의 데이터 품질과 참가자 부담 사이의 균형

문제 제기
증상 일지는 급성 호흡기 감염 질환의 임상 시험에서 증상의 심각도와 회복 과정을 보여주는 종단적 환자 보고 데이터를 제공하는 필수적인 도구이다. 그러나 임상 설계에는 근본적인 긴장 관계가 존재한다. 설문지가 길수록 더 포괄적인 임상 양상을 제공할 수 있지만, 이는 참가자의 부담을 가중시켜 순응도와 데이터 완결성을 저해할 수 있다. 반대로, 형식을 짧게 만들면 유지율은 높아지지만 관련 증상을 누락할 위험이 있다. 메타 분석에 따르면 일반적으로 짧은 설문지가 더 높은 완료율을 보이는 것으로 나타나지만, 동일한 임상 환경 내에서 긴 형식과 짧은 형식의 일지를 직접 비교하여 데이터 품질, 회복 추정치 및 예측 모델링에 미치는 영향을 조사한 연구는 부족한 실정이다. 본 연구는 이 간극을 메우기 위해, 외래 환자 대상 SARS-CoV-2 임상 시험에서 축약된 형태의 증상 일지가 확장된 형태의 일지와 비교하여 대등한 성능을 보이는지 평가한다.

연구 방법
본 연구는 캐나다에서 확진된 SARS-CoV-2 감염을 가진 비입원 환자를 대상으로 진행된 개방형, 개별 무작위 배정, 다기관 적응형 플랫폼 임상 시험인 CanTreatCOVID의 이차 분석이다. 본 분석에서는 14일간의 추적 관찰 기간 동안 두 가지 일지 형식을 비교하였다:

• 축약형 일지(Abbreviated Diary): 4점 리커트 척도를 사용하여 핵심 증상 심도를 포착하는 9개 항목의 도구.
• FLU-PRO Plus 일지: 동일한 9개의 핵심 증상에 전신, 코, 목, 위장관 및 흉부 영역의 25개 추가 항목을 더한 34개 항목의 검증된 도구.

연구 대상자는 총 712명이었으며(축약형 그룹 638명, FLU-PRO Plus 그룹 74명), 두 그룹 간의 기저 특성은 잘 균형을 이루었다.

분석 접근 방식
저자들은 순응도, 증상 궤적 및 예측 성능을 평가하기 위해 다각적인 통계적 접근 방식을 채택하였다:

• 순응도(Adherence): 로지스틱 회귀 분석 및 선형 회귀 분석을 통해 일지 시작 여부, 14일 전체 준수 여부 및 완료율을 평가하였다. 생존 분석(Kaplan-Meier 및 Cox 비례 위험 모델)을 통해 첫 번째 누락된 기록 발생 시점(중도 탈락)을 평가하였다. 가중 일반화 추정 방정식(Weighted GEE)을 사용하여 일일 응답 행동을 모델링하였다.
• 증상 궤적(Symptom Trajectories): 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 일일 증상 심도 점수의 변화를 분석하였으며, 여기에는 일수(day), 치료법, 일지 유형, 인구통계학적 특성 및 상호작용 항에 대한 고정 효과를 포함하였다.
• 회복 일치도(Recovery Agreement): 코헨의 카파 계수($\kappa$)를 사용하여 자가 보고된 "회복되었다고 느낌(feeling recovered)"과 다른 두 가지 지표인 "평소 건강 상태로의 복귀(return to usual health)" 및 "평한 일상 활동으로의 복귀(return to usual activities)" 간의 일치도를 측정하였다.
• 예측 모델링(Predictive Modeling): GEE 모델과 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 회복 결과 및 회복 시간(time to recovery)을 예측하였으며, 9개 핵심 증상만을 사용하는 모델과 34개 전체 항목을 사용하는 모델을 비교하였다.

주요 결과

• 순응도: 일지 유형은 일지 시작 가능성이나 14일 전체 완료 가능성에 유의미한 영향을 미치지 않았다. 축약형 그룹이 약간 더 높은 완료율(68.1% 대 64.4%)과 준수율을 보였으나, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(완료율 $p = 0.239$, 준수율 $p = 0.202$). 반면, 치료 배정(팍스로비드 대 통상 치료)은 순응도의 매우 유의미한 예측 변수였다 ($p < 0.0001$).
• 증상 궤적: 모든 그룹에서 14일 동안 증상 심도가 유의하게 감소하였다. 일지 유형 자체는 평균 증상 심도에 유의미한 영향을 미치지 않았다. 그러나 호흡 곤란, 근육통, 기분 장애에 대해서는 유의미한 삼원 상호작용(일수 × 일지 유형 × 치료법)이 관찰되었다.
• 회복 일치도: "회복되었다고 느낌"과 "평소 건강 상태로의 복귀" 간의 일치도는 두 일지 유형 모두에서 강함 내지 우수 수준이었다 ($\kappa = 0.8371–0.8859$). "평소 일상 활동으로의 복합"과의 일치도는 보통 수준이었다 ($\kappa = 0.5273–0.6583$).
• 예측 성능: 회복 결과에 대한 예측 모델은 두 일지 형식 모두에서 양호한 성능을 보였으며, AUC 값은 0.87에서 0.94 사이였다. 확장된 FLU-PRO Plus 항목(34개 증상)을 포함하는 것이 9개 핵심 증상만을 사용하는 모델에 비해 예측 성능 면에서 미미한 이득만을 제공하였다.
• 회복 예측 요인: 사건 발생 시간 모델(time-to-event models)에서 기저 기침만이 회복 지연과 일관되게 연관된 유일한 증상이었다.

의의 및 주장
본 논문은 외래 환자 대상 SARS-CoV-2 임상 시험 맥로에서, 축약형 및 확장형 증상 일지가 회복 관련 결과에 대해 대등한 순응도, 증상 궤적 및 예측 성능을 생성한다고 주장한다. 저자들은 이러한 결과가 간소화되고 표적화된 증상 모니터링 도구(예: 9개 항목의 축약형 일지)를 급성 호흡기 감염 연구에 사용하는 것이 타당함을 뒷받침한다고 단언한다. 이 접근 방식은 회복 궤적을 추적하거나 결과를 예측하는 능력을 희생하지 않으면서 참가자의 참여를 유지할 수 있게 한다.

본 연구는 더 긴 일지가 더 세밀한 데이터를 제공하기는 하지만, 예측 성능에서의 미미한 이득이 증가된 부담을 정당화할 만큼 크지는 않다는 결론을 내리며, 간결한 형식이 많은 임상 목적에 충분하다는 점을 시사한다. 저자들은 상대적으로 작은 확장형 일지 그룹의 표본 크기와 14일간의 짧은 추적 관찰 기간을 한계점으로 언급하며, 향후 연구에서 추적 관찰 기간을 연장하고 보다 다양한 디지털 소외 계층을 대상으로 테스트할 것을 권고한다.