Balancing data quality and participant burden: A comparative analysis of abbreviated vs extended symptom diaries in the CanTreatCOVID trial

Resumo Técnico: Equilibrando a Qualidade dos Dados e a Carga do Participante em Diários de Sintomas

Definição do Problema
Os diários de sintomas são ferramentas essenciais em ensaios clínicos para infecções respiratórias agudas, fornecendo dados longitudinais relatados pelo paciente sobre gravidade e recuperação. No entanto, existe uma tensão fundamental no desenho de ensaios clínicos: questionários mais longos oferecem um quadro clínico mais abrangente, mas aumentam a carga do participante, podendo reduzir a adesão e a completude dos dados. Por outromente, formatos mais curtos melhoram a retenção, mas correm o risco de omitir sintomas relevantes. Embora meta-análises sugiram que questionários mais curtos geralmente geram taxas de conclusão mais altas, há uma falta de evidência direta comparando formatos de diário longos e curtos dentro do mesmo cenário de ensaio clínico no que diz respeito ao impacto na qualidade dos dados, estimativas de recuperação e modelagem preditiva. Este estudo aborda essa lacuna avaliando se um diário de sintomas abreviado pode ter um desempenho comparável a um formato estendido em um ensaio de SARS-CoV-2 ambulatorial.

Metodologia
Este estudo é uma análise secundária do ensaio CanTreatCOVID, um ensaio de plataforma adaptativo, aberto, individualmente randomizado e multicêntrico, envolvendo indivíduos não hospitalizados com infecção confirmada por SARS-CoV-2 no Canadá. A análise comparou dois formatos de diário ao longo de um período de acompanhamento de 14 dias:

• Diário Abreviado: Uma ferramenta de 9 itens que captura a gravidade dos sintomas principais em uma escala Likert de 4 pontos.
• Diário FLU-PRO Plus: Uma ferramenta validada de 34 itens que captura os mesmos 9 sintomas principais mais 25 itens adicionais nos doms sistêmicos, nasais, de garganta, gastrointestinais e torácicos.

A população do estudo incluiu 712 participantes (638 no grupo Abreviado e 74 no grupo FLU-PRO Plus). As características basais estavam bem equilibradas entre os grupos.

Abordagem Analítica
Os autores empregaram uma abordagem estatística multifacetada para avaliar a adesão, as trajetórias de sintomas e o desempenho preditivo:

• Adesão: Regressão logística e regressão linear avaliaram a iniciação do diário, a conformidade total de 1-14 dias e as taxas de conclusão. A análise de sobrevivência (modelos de Kaplan-Meier e de riscos proporcionais de Cox) avaliou o tempo até o primeiro registro perdido (abandono). Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) ponderadas modelaram o comportamento de resposta diária.
• Trajetórias de Sintomas: Modelos lineares de efeitos mistos analisaram as mudanças nos escores de gravidade diária dos sintomas, incorporando efeitos fixos para dia, tratamento, tipo de diário, demografia e termos de interação.
• Acordo de Recuperação: O coeficiente Kappa de Cohen ($\kappa$) mediu o acordo entre o "sentir-se recuperado" autorrelatado e outras duas métricas: "retorno à saúde habitual" e "retorno às atividades habituais".
• Modelagem Preditiva: Modelos GEE e modelos de riscos proporcionais de Cox foram usados para prever resultados de recuperação e tempo para recuperação, comparando modelos utilizando apenas os 9 sintomas principais contra modelos utilizando o conjunto completo de 34 itens.

Resultos Principais

• Adesão: O tipo de diário não foi significativamente associado à probabilidade de iniciar um diário ou de completar todos os 14 dias. Embora o grupo Abreviado tenha mostrado taxas ligeiramente superiores de conclusão (68,1% vs. 64,4%) e de conformidade, a diferença não foi estatisticamente significativa ($p = 0,239$ para taxa de conclusão; $p = 0,202$ para conformidade). Em contraste, a atribuição de tratamento (Paxlovid vs. Cuidados Habituais) foi um preditor altamente significativo de adesão ($p < 0,0001$).
• Trajetórias de Sintomas: A gravidade dos sintomas declinou significamente ao longo do período de 14 dias em todos os grupos. O tipo de diário isoladamente não afetou significativamente a gravidade média dos sintomas. No entanto, observaram-se interações de três vias significativas (dia × diário × tratamento) para falta de ar, dor muscular e perturbação do humor.
• Acordo de Recuperação: O acordo entre "sentir-se recuperado" e "retorno à saúde habitual" foi forte a excelente em ambos os tipos de diário ($\kappa = 0,8371–0,8859$). O acordo com o "retorno às atividades habituais" foi moderado ($\kappa = 0,5273–0,6583$).
• Desempenho Preditivo: Os modelos preditivos para resultados de recuperação apresentaram bom desempenho para ambos os formatos de diário, com valores de Área Sob a Curva (AUC) variando de 0,87 a 0,94. A inclusão dos itens estendidos do FLU-PRO Plus (34 sintomas) resultou em ganhos apenas marginais no desempenho preditivo em comparação com modelos usando os 9 sintomas principais.
• Preditores de Recuperação: Nos modelos de tempo até o evento, a tosse basal foi o único sintoma consistentemente associado ao atraso na recuperação.

Significância e Alegações
O artigo alega que, no contexto de um ensaio de SARS-CoV-2 ambulatorial, os diários de sintomas abreviados e estendidos produziram adesão, trajetórias de sintomas e desempenho preditivo de recuperação comparáveis. Os autores afirmam que seus achados apoiam a viabilidade do uso de ferramentas de monitoramento de sintomas simplificadas e direcionadas (como o Diário Abreviado de 9 itens) em pesquisas de infecção respiratória aguda. Essa abordagem permite a manutenção do engajamento do participante sem sacrificar a capacidade de rastrear trajetórias de recuperação ou prever desfechos.

O estudo conclui que, embora os diários mais longos forneçam dados mais granulares, os ganhos marginais no desempenho preditivo não justificam necessariamente o aumento da carga, sugerindo que formatos concisos são suficientes para muitos objetivos de ensaios clínicos. Os autores observam limitações, incluindo o tamanho de amostra relativamente pequeno do grupo do diário estendido e o período de acompanhamento de 14 dias, recomendando pesquisas futuras para estender as durações de acompanhamento e testar esses formatos em populações mais diversas e digitalmente desassistidas.