Eligibility for shingles vaccination and hospital-coded dementia in England and Wales: a regression discontinuity analysis in England

기술 요약: 잉글랜드 및 웨일스에서의 대상포진 백신 접종 적격성 및 병원 코딩 치매

문제 및 배경
기존의 허가된 중재법, 특히 생백신 대상포진 백신(Zostavax)이 신경친화성 헤르페스 바이러스의 재활성화를 방지하거나 훈련된 선천 면역을 유도하는 등의 기전을 통해 치매 발생률을 낮출 수 있는지에 대해 상당한 관심이 존재한다. 특히 웨일스의 Secure Anonymised Information Linkage(SAIL) 데이터베이스를 이용한 회귀 불연속 설계(RDD)를 포함한 기존의 준실험적 연구들은 대상포진 백신 접종이 치매에 대해 큰 효과(약 20%의 상대 위험 감소)를 보인다고 보고했으나, 추정치는 부정확했다. 캐나다와 호주에서도 유사한 결과가 보고되었다. 그러나 이러한 연구들은 표본 크기가 작았으며, 생물학적 기전은 여전히 미해결 상태로 남아 있다. 저자들은 보고된 효과의 신뢰성을 조사하고 더 정밀한 효과 추정을 제공하기 위해, 훨씬 더 큰 규모의 데이터셋을 사용하여 이러한 결과들을 독립적으로 재현하고자 하였다.

방법론
본 연구는 2013년 9월 잉글랜드에서 시행된 생백신 대상포진 백신의 연령 기반 도입 시점을 중심으로 한 회귀 불연속 설계(RDD)를 채택하였다.

• 데이터 소스: 주요 분석에는 잉글랜드의 모든 NHS 입원 및 외래 활동을 다루는 행정 데이터셋인 병원 기록 통계(Hospital Episode Statistics, HES)를 활용하였다. 데이터셋에는 1933년 9월 적격성 기준(1925년 9월부터 1941년 9월 사이 출생) 전후 8년 이내에 태어난 6,340,214명의 개인이 포함되었다.
• 실행 변수(Running Variable): 데이터 접근 제한(출생 연도와 월은 확인 가능하나 정확한 일자는 확인 불가)으로 인해, 실행 변수는 1933년 9월 대비 출생 월로 정의되었다. 1933년 9월 이후 출생자는 추격 접종 프로그램 대상이었고, 그 이전에 태어난 자는 대상이 아니었다.
• 결과 변수: 연구는 백신 접종 적격성이 병원 코딩된 대상포진(ICD-10 코드 B02) 및 병원 코딩된 치매라는 두 가지 결과에 미치는 의도-치료(intention-to-treat, ITT) 효과를 추정하였다.
• 분석 접근법: 저자들은 국소 선형 회귀를 위한 평균 제곱 오차(MSE) 최적 대역폭을 선택하기 위해 rdrobust R 패키지를 사용하였다. 주요 분석에는 HES 병원 활동 분모를 사용하였으며, 민감도 검사에는 영국 통계청(ONS) 인구 분모를 사용하였다.
• 검증 및 민감도: Welsh SAIL 연구와의 불일치를 해결하기 위해, 저자들은 다음과 같은 일련의 강건성 검사를 수행하였다:
  • SAIL 재현: 저자들은 SAIL 데이터베이스에 접근하여 웨일스 분석을 재현하였으며, 이후 HES와 유사한 제한 사항(예: 병원 중심의 확정, 유병 질환 제외)을 적용하여 특정 데이터셋의 특징이 무효 결과(null result)를 설명할 수 있는지 테스트하였다.
  • 부정 대조군(Negative Controls): 허위 불연속성을 탐지하기 위해 상위 20개 ICD-10 코드(예: 제2형 당뇨병)에 대한 분석을 수행하였다.
  • 시간적 분석: 추적 관찰 기간을 다양화(1~8년)하였고, 1차 진단과 병원 코딩 사이의 지연을 고려하여 유예 기간(grace period)을 도입하였다.
  • 이차 분석: 별도의 팀(SAHSU)이 더 긴 사전 프로그램 관찰 기간(2003–2023)과 주 단위 출생 해상도를 가진 별도의 HES 추출 데이터를 분석하였다.

주요 결과

• 대상포진 진단: 연구는 백신 접합 적격성이 병원 코딩된 대상포진에 대해 명확하고 강건한 보호 효과를 보여줌으로써 RDD 접근 방식의 타당성을 확인하였다. RD 추정치는 0.12 퍼센트 포인트 감소(-0.153 ~ -0.079; p = 5.9 x 10⁻¹)였으며, 이는 무작위 대조 시험 데이터와 일치한다.
• 치매 진단: 이와 대조적으로, 병원 코딩된 치매 진단에 대한 상응하는 감소 증거는 발견되지 않았다. RD 추정치는 -0.06 퍼센트 포인트(-0.40 ~ 0.27; p = 0.72)로, 효과가 거의 없는(null) 상태에 가까웠다.
• 민감도 및 강건성:
  • 결과는 다양한 분모 정의(HES vs. ONS), 진단 코드 사양, 추정치 선택 전반에 걸쳐 무효(null) 상태를 유지하였다.
  • 성별 층화 분석에서도 남성이나 여성 모두에서 보호 효과가 나타나지 않았다.
  • 1년 추적 관찰에서 관찰된 명목상의 보호 연관성은 인덱스 날짜 이후에 기록된 유병 사례 및 우연의 일치 때문인 것으로 판단되었는데, 이는 2년이 지나면서 효과가 사라졌으며 위약 분석에서도 특정 절단점(cutoff)에 특이적으로 나타나지 않았다.
  • SAIL 비교: SAIL 데이터에 HES와 유사한 제한을 적용했을 때, 웨일스에서 관찰된 보호 효과는 지속되었다. 저자들은 샘플링 프레임(병원 중심 vs. 모든 출처), 분모, 또는 HES에서의 유병 질환 제외 등이 영어 Hues의 무효 결과와 웨일스 SAIL의 양성 결과 사이의 차이를 설명하기에는 불충분하다고 결론지었다.
  • 출생 월 구조: 분석 결과 특정 결과(특히 제2형 당뇨병)에서 강한 출생 월 계절적 구조가 확인되어 허위 불연속성을 생성할 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 이러한 구조를 조정하더라도 치매에 대한 무효 결과는 변하지 않았다.

의의 및 주장
본 논문은 생백신 대상포징 적격성이 병원 코딩된 치매에 대해 감지 가능한 의도-치료 효과를 지원하지 않는다는 점을 주장한다.

• 재현 실패: 원래의 웨일스 연구보다 18배 증가한 표본 크기에도 불구하고, 저자들은 치매에 대한 큰 보호 효과를 재현하는 데 실패하였다.
• 데이터셋 편향: 본 연구는 데이터셋 특유의 주요 편향(불완전한 유병 질환 제외, 병원 접촉 중심의 샘플링 프레임, 이차 의료 코딩 의존성 등)이 영어와 웨일스 결과 간의 차이를 설명하는 원인이 아님을 체계적으로 배제하였다.
• 증거의 범위: 저자들은 이 결과가 현재 대부분 재조합 백신(Shingrix)으로 대체된 생백신에 국한됨을 강조한다. 저자들은 본 데이터가 이 환경에서의 생백신에 대한 큰 효과를 지지하지는 않지만, 재조합 백신에 관한 문제나 다른 데이터 소스에서의 효과에 대한 광범위한 질문을 종결짓는 것은 아니라고 언급하였다.
• 향후 방향: 저자들은 질문을 최종적으로 해결하기 위해 1차 의료 데이터(예: OpenSAFELY, CPRD)를 이용한 추가적인 역학적 조사와 (현재 핀란드와 덴마크에서 계획 중인) 무작위 대조 시험이 필요하다고 제안한다.

연구는 영어 HES 기반의 증거가 치매에 대한 강력한 보호 효과보다는 효과가 없다는 사실과 더 부합하며, 이는 데이터셋 및 분석 방식에 따라 크게 달라지는 준실험적 추정치를 해석할 때 주의가 필요함을 강조한다.