Genotype-predicted drug response phenotypes and their co-occurrence with dispensed medicines among 738,531 participants in the UK Our Future Health study

기술 요약: 영국의 Our Future Health 연구를 통한 유전자형 예측 약물 반응 표현형과 조제 의약품의 공존성

문제 정의
약물유전체학(PGx)은 개인의 유전적 프로필에 맞춰 처방을 최적화함으로써 약물 안전성과 효능을 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. CPIC이나 DPWG와 같은 국제 컨소시엄이 다수의 약물유전자로에 대해 근거 기반 처방 가이드라인을 확립해 왔으나, 선제적 PGx 검사의 인구 수준에서의 유용성은 실행 가능한 유전적 표현형이 실제 해당 약물의 조제 빈도와 얼마나 함께 나타나는지에 달려 있다. 이전의 대규모 연구들은 실행 가능한 PGx 표현형이 거의 보편적(유병률 >98%)임을 입증했으나, 실제 약물 노출과의 공존성에 관한 증거는 작은 표본 크기, 자기 보고식 약물 사용 의존, 또는 1차 의료 조제 기록과의 연계 부족으로 인해 제한적이었다. 또한, 기존 데이터는 유럽 혈통 인구에 치우쳐 있어, 다양한 유전적 혈통 간에 이러한 역학이 어떻게 달라지는지에 대한 이해에 공백을 남기고 있다.

방법론
본 연구는 다양성을 갖춘 인구 모집을 목표로 하는 영국의 새로운 국가 바이오뱅크인 "Our Future Health"(OFH) 코호트 내에서 단면 설계(cross-sectional design)를 활용하였다. 분석에는 임퓨테이션(imputation)된 전장 유전체 유전자형과 영국 잉글랜드의 연계된 1차 의료 조제 기록을 가진 738,531명의 참여자가 포함되었다 (2018년 4월부터 2025년 6월까지).

• 표현형 결정(Phenotyping): 연구진은 19개의 약물유전자를 대상으로 임퓨테이션된 유전체형에 PharmCAT(v3.1.1)을 적용하였다. 표현형은 스타-대립유전자(star-allele) 이형접합체로부터 번역되었다. CYP2C19의 경우, 임퓨테이션 패널에서 9개의 위치가 누락되어 있었기에 이를 위한 특정 복구 절차를 개발하였으며, 이를 통해 99.8%의 참여자에서 표현형을 복구할 수 있었다.
• 실행 가능성 정의: 표현형이 적어도 하나의 약물에 대해 표준 치료로부터의 이탈(예: 용량 조절, 약물 회피 또는 대체 선택)을 권고하는 현재의 CPIC 또는 DPWG 가이드라인을 따르는 경우 "실행 가능하다"고 간주하였다.
• 혈통 층화: 참여자들은 자기 보고식 민족성이 아닌 주성분 분석(PCA)을 사용하여 유전적으로 추론된 혈통(GIA) 그룹(유럽, 남아시아, 동아시아, 아프리카, 중동/북아프 Africa, 혼혈 아메리카)으로 분류되었다.
• 조제 연계: 약물 노출은 연구 기간 동안 잉글랜드 지역 사회 조제를 포괄하는 NHS Business Services Authority 데이터셋을 통해 확인되었다. 연구는 실행 가능한 가이드라인이 있는 80개의 유전자-약물 쌍에 집중하였으며, 이 중 연구 기간 동안 잉글랜드 1차 의료에서 실제로 조제된 39개 쌍(33종의 서로 다른 약물)으로 범위를 좁혔다.
• 통계 분석: 실행 가능한 표현형의 유병률과 공존율(실행 가능한 표현형과 조제된 일치 약물을 모두 보유한 경우)을 전체 및 GIA와 연령별로 계산하였다.

주요 결과

• 보편적 실행 가능성: 모든 참여자(100%)는 적어도 하나 이상의 실행 가능한 PGx 표현형을 보유하고 있었으며, 개인당 평균 실행 가능한 표현형은 6.1개(표준편차 1.3)였다. 이러한 포화 상태는 실행 가능한 표현형이 거의 보편적인 유전자(예: CFFR, CYP3A5, UGT1A1)를 제외하더라도 지속되었다.
• 혈통에 따른 변이: 실행 가능한 표현형의 수는 혈통 그룹 간에 유사했으나(아프리카 혈통 5.4개에서 유럽 혈통 6.2개 사이), 이 수에 기여하는 특정 유전자는 유의미하게 달랐다. 예를 들어, 실행 가능한 CYP3A5 표현형은 유럽인 참여자의 99.5%에서 나타난 반면, 아프리카인에서는 68.2%였다. 반면, 실행 가능한 VKORC1 표현형은 동아시아인(97.8%)에서 가장 흔했고 아프리카인(15.1%)에서 가장 적었다.
• 조제와의 공존성: 전체 참여자의 36.8%(95% CI 36.7–36.9)가 자신이 실행 가능한 표현형을 가진 유전자와 일치하는 약물을 적어도 하나 조제받았다.
  • 이 비율은 혈통에 따라 다양하게 나타났으며, 유럽인 참여자의 37.6%에서 동아시아인의 19.0%까지 분포했다.
  • 공존성은 연령에 따라 급격히 증가하여, 18~39세 연령군(12.0–26.6%)에서 70세 이상 연령군(43.7–58.9%)으로 두 배 가까이 증가했다.
• 주요 요인: 공존성은 몇몇 널리 처방되는 약물군에 집중되어 있었다. 가장 높은 비율은 CYP2C19를 통해 작용하는 양성자 펌프 억제제와 항우울제, 그리고 SLCO1B1을 통해 작용하는 스타틴에서 관찰되었다. 예를 들어, 실행 가능한 CYP2C19 표현형을 가진 참여자의 26.9%가 오메프라졸을 조제받았다.
• 약물 부담: 참여자들은 1차 의료에서 조제되는 PGx 가이드라인이 있는 33종의 서로 다른 약물 중 평균 13.8개에 대한 실행 가능한 표현형을 보유하고 있었으나, 실제로 조제받은 약물은 평균 0.6개에 불과했다.

의의 및 주장
본 논문은 이 연구가 영국의 다양한 코호트에서 유전형과 연계된 조제 기록 사이의 공존성을 혈통별로 층화하여 평가한 첫 번째 대규모 연구라고 주장한다. 저자들은 임퓨테이션된 유전형을 연계된 조제 기록과 연결함으로써 다음을 입증하였다:

1. 선제적 검사의 상당한 도달 범위: 인구의 3분의 1 이상이 최근에 받은 약물의 처방에 영향을 미칠 수 있는 유전적 프로필을 보유하고 있으며, 이는 선제적 PGx 구현을 위한 상당한 기회를 시사한다.
2. 구현 우선순위의 명확성: 공존성은 균등하게 분포되어 있지 않고 특정 유전자-약물 쌍(특히 CYP2C19 및 SLCO1B1 경로)에 집중되어 있으며, 이는 향후 안전성 및 유효성 연구가 어디에 집중해야 하는지를 식별해 준다.
3. 혈통의 중요성: 실행 가능한 표현형의 전체적인 부담은 혈통 간에 유사하지만, 특정 유전자와 약물 노출 빈도가 다르므로, 구현 전략은 유전적 다양성과 지역적 처방 패턴을 반드시 고려해야 함을 의미한다.
4. 하한선: 저자들은 7년이라는 제한된 조제 기간과 비 1차 의료 약물의 제외를 고려할 때, 본 연구의 공존성 추정치가 하한선일 것이라고 명시적으로 밝히고 있다. 코호트가 성숙하고 전체 1차 의료 기록과의 연계가 확장됨에 따라, 관찰된 PGx 가이드 처방의 도달 범위는 증가할 것으로 예상된다.

연구는 실행 가능한 PGx 표현형이 이 국가적 코호트에서 보편적이며, 조제된 약물과의 높은 공존성은 선제적 PGx 검정을 일상적인 임상 진료에 통합하는 것의 타당성과 잠재적 영향력을 뒷받침한다고 결론짓는다.