BMI Deviations from Genetic Prediction Are Associated with Distinct Molecular Signatures in Finnish Population Cohorts

우리는 체형에 영향을 미치는 유전적 청사진을 가지고 태어나지만, 우리가 무엇을 먹고, 어떻게 움직이며, 어떤 환경에서 사는지와 같은 일상생활은 그 청사진 위에 자신만의 이야기를 써 내려갑니다. 과학자들은 유전자가 키와 몸무게를 바탕으로 한 신체 크기의 일반적인 척도인 체질량 지수(BMI)를 결정하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 오랫동안 알고 있었습니다. 가족과 쌍둥이를 연구함으로써, 연구자들은 유전이 사람 간의 체형 차이 중 40에서 70퍼센트를 설명한다고 추정해 왔습니다. 최근 몇 년 동안 유전학의 발전은 과학자들이 한 개인의 체중이 어느 정도가 될지 예측하기 위해 수천 개의 미세한 유전적 변이를 합산하는 도구인 '다유전자 위험 점수(polygenic risk score)'를 만들 수 있게 해주었습니다. 하지만 이 예측이 완벽한 수정구슬은 아닙니다. 많은 사람이 자신의 유전자가 시사하는 것보다 더 무겁거나 가볍습니다. 오랫동안 과학자들은 우리의 유전자가 예측하는 것과 실제 체중계가 보여주는 것 사이의 이 간극이 그저 무작위적인 잡음인지, 아니면 우리의 건강에 대한 더 깊은 비밀을 담고 있는지 궁금해했습니다.

핀란드의 한 새로운 연구는 이 간극이 실제로 유의미하다는 것을 시사합니다. 핀란드 성인들과 쌍둥이들을 대상으로 한 대규모 집단을 연구한 연구진은 단순하지만 심오한 질문을 던졌습니다: 한 개인의 체중이 유전적 예측보다 높은지 낮은지가 중요할까요? 그들은 답은 '예'이며, 그 차이의 방향에 따라 생물학적 이야기가 완전히 달라진다는 것을 발견했습니다. 어떤 사람의 체중이 유전적 예측보다 높을 때, 그 사람의 몸은 염증 증가와 심장 및 혈관에 가해지는 스트의 징후를 보입니다. 반대로, 체중이 유전적 예측보다 낮을 때, 특히 신체가 지방과 당을 처리하는 방식과 관련된 다른 생물학적 지표들이 변화합니다. 이 연구는 신체가 설계된 것보다 더 많은 무게를 감당하고 있는지, 아니면 적게 감당하고 있는지에 따라 다르게 반응한다는 것을 보여줍니다.

이러한 패턴을 밝혀내기 위해 연구팀은 두 개의 주요 핀란드 연구인 '핀란드 쌍둥이 코호트(Finnish Twin Cohort)'와 '영 핀스 스터디(Young Finns Study)'의 성인 4,000명 이상의 데이터를 분석했습니다. 그들은 먼저 각 개인의 DNA를 사용하여 체질량 지수에 대한 유전적 예측치를 계산했습니다. 그런 다음 이 예측치와 실제 체중 사이의 차이를 측정했습니다. 이 차이는 그들이 '잔차 BMI(residual BMI)'라고 부른 것이 되었으며, 이는 미스터리를 푸는 열쇠가 되었습니다. 만약 숫자가 양수라면 그 사람은 유전자가 시사하는 것보다 더 무거운 것이고, 음수라면 유전적 예측보다 가벼운 것이었습니다. 연구진은 혈액 화학, 체내를 순환하는 단백질, 그리고 유전자를 켜거나 끌 수 있는 DNA의 화학적 표지(chemical tags)를 포함한 방대한 생물학적 데이터를 조사했습니다. 그들은 체중과 이러한 생물학적 지표 사이의 관계가 유전적 예측보다 높거나 낮은지에 따라 변하는지를 볼 수 있는 통계적 접근 방식을 사용했습니다.

결과는 두 가지 서로 다른 생물학적 상태를 명확하게 보여주었습니다. 사람들이 유전적 청사진이 예측한 것보다 더 무거울 때, 그들의 몸은 더 강한 염증 징후와 높은 혈압을 보였습니다. 구체적으로, 전신 염증의 징후인 C-반응성 단백질과 수축기 혈압과 같은 지표들은 체중이 유전적 기대를 초과함에 따라 더 가파르게 상승했습니다. 이는 개인이 자신의 유전자가 익숙한 수준 이상의 무게를 감당하는 것이 심혈관계에 독특한 부담을 준다는 것을 시사합니다. 대조적으로, 사람들이 유전적 예측보다 체중이 적을 때, 신체의 반응은 달랐습니다. 인슐린 민감도 및 체지방률과 관련된 지표들이 이 방향의 체중 변화와 더 강한 연관성을 보였습니다. 신체가 유전적 설계보다 가벼울 때, 신체는 지방 저장 및 당 처리 방식의 변화에 더 민감한 것으로 보입니다.

연구팀은 또한 혈액 내 수천 개의 단백질과 대사산물을 조사하며 분자 수준에서도 살펴보았습니다. 그들은 체중이 유전적 예측보다 낮을 때 특정 지방산이나 아미노산과 같은 특정 물질들이 체중의 작은 변화에 더 극적으로 변한다는 것을 발견했습니다. 그러나 체중이 예측보다 높을 때는 이러한 분자적 변화가 약하거나 존재하지 않는 경우가 많았습니다. 주목할 만한 예외 중 하나는 허기와 에너지를 조절하는 호르몬인 렙틴(leptin)이었습니다. 렙틴 수치는 체중과 함께 상승했지만, 체중이 유전적 예측보다 낮을 때 그 상승 폭이 훨씬 더 가팔랐습니다. 이러한 패턴은 고체중 상태에서 나타나는 '렙틴 저항성(leptin resistance)', 즉 몸이 호르몬을 생성하지만 그에 반응하는 능력이 떨어지는 현상을 암시하며, 이는 비만의 흔한 특징입니다.

이러한 결과가 단순히 일반적인 인구 통계적 경향에 의한 것이 아님을 확인하기 위해, 연구진은 쌍둥이 연구를 활용했습니다. 쌍둥이는 동일한 가족력을 공유하며, 일란성 쌍둥이의 경우 정확히 동일한 DNA를 공유합니다. 체중이 서로 다른 쌍둥이를 비교함으로써, 과학자들은 공유된 유전 및 양육의 효과로부터 체중의 효과를 분리해 낼 수 있었습니다. 그들은 더 무거운 쌍둥이가 유전적 예측보다 더 무거운 경우와 가벼운 쌍둥이가 유전적 예측보다 더 가벼운 경우를 기준으로 쌍둥이 쌍을 분류했습니다. 결과는 일반 인구 연구와 일치했습니다. 더 무거운 쌍둥이가 유전적 예측을 초과하는 쌍에서는 혈압과 간 효소가 더 가파르게 상승했습니다. 반면, 더 무거운 쌍둥이가 실제로 유전적 예측에 더 가까운 경우(즉, 가벼운 쌍둥이가 예측보다 낮은 경우), 다른 대사 지표들이 더 강한 연관성을 보였습니다. 일반 인구 집단과 엄격하게 통제된 쌍둥이 그룹 사이의 이러한 일관성은 체중이 유전적 설정값으로부터 벗어날 때 신체가 뚜렷하게 반응한다는 결론을 뒷받침합니다.

흥미롭게도, 연구는 DNA 변화로 측정된 생물학적 노화의 속도가 체중이 유전적 예측보다 높든 낮든 상관없이 체중이 높아짐에 따라 증가한다는 것을 발견했습니다. 이는 추가적인 체중을 감당하는 것이 유전적 기대와 독립적으로 노화를 가속화한다는 것을 시사합니다. 그러나 염증 및 대사 스트레스의 구체적인 분자적 서명은 체중 편차의 방향에 따라 고유했습니다. 연구진은 자신들의 결과가 견고하지만, 이는 관찰 데이터에 기반한 것이므로 체중 편차가 생물학적 변화를 직접적으로 일으킨다는 인과관계를 아직 증명할 수는 없다고 언급했습니다. 또한 연구팀은 현재의 유전적 도구가 사람들이 왜 특정 체중을 갖게 되는지를 설명하는 데 일부만을 설명하며, 다른 요인들이 역할을 할 여지가 남아 있음을 인정했습니다.

궁극적으로, 이 연구는 체중과 건강에 대해 생각하는 새로운 방식을 제시합니다. 이는 체격과 관련된 건강 위험이 단순히 절대적인 체중의 문제가 아니라, 그 체중이 개인의 유전적 구성과 어떻게 일치하느냐에 달려 있다는 것을 시사합니다. 유전자가 예측하는 것보다 체중이 높은 사람은 심장 건강 및 염증과 관련하여 다른 종류의 건강 문제를 겪을 수 있는 반면, 유전적 예측보다 체중이 낮은 사람은 또 다른 문제를 겪을 수 있습니다. 이러한 뚜렷한 분자적 서명을 이해함으로써, 과학자들은 누가 대사 질환의 위험에 처해 있는지 더 잘 식별하고, 단순히 체중계의 숫자가 아니라 그 숫자가 말해주는 개인의 고유한 생물학적 이야기를 고려하는 더 개인화된 건강 접근법을 개발할 수 있기를 희망하고 있습니다.