BMI Deviations from Genetic Prediction Are Associated with Distinct Molecular Signatures in Finnish Population Cohorts

Wir werden mit einem genetischen Bauplan geboren, der unsere Körpergröße beeinflusst, aber unser tägliches Leben – was wir essen, wie wir uns bewegen und die Umgebungen, in denen wir leben – schreibt seine eigene Geschichte über diesen Bauplan. Wissenschaftler wissen seit langem, dass Gene eine große Rolle bei der Bestimmung des Body-Mass-Index spielen, einem gängigen Maß für die Körpergröße basierend auf Größe und Gewicht. Durch die Untersuchung von Familien und Zwillingen haben Forscher geschätzt, dass die Genetik zwischen 40 und 70 Prozent der Unterschiede in der Körpergröße unter Menschen ausmacht. In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Genetik es Wissenschaftlern ermöglicht, einen „polygenen Risikoscore“ zu erstellen – ein Werkzeug, das tausende winzige genetische Variationen zusammenfasst, um vorherzusagen, wie schwer eine Person wahrscheinlich sein wird. Diese Vorhersage ist jedoch kein perfekter Kristallball. Viele Menschen wiegen mehr oder weniger, als ihre Gene vermuten lassen. Lange Zeit fragten sich Wissenschaftler, ob diese Lücke zwischen dem, was unsere Gene vorhersagen, und dem, was unsere Waagen zeigen, nur zufälliges Rauschen war oder ob sie ein tieferes Geheimnis über unsere Gesundheit barg.

Eine neue Studie aus Finnland deutet darauf hin, dass diese Lücke in der Tat signifikant ist. Die Forscher, die mit großen Gruppen finnischer Erwachsener und Zwillingen arbeiteten, stellten eine einfache, aber tiefgründige Frage: Spielt es eine Rolle, ob das Körpergewicht einer Person höher oder niedriger als ihre genetische Vorhersage ist? Sie fanden heraus, dass die Antwort „Ja“ lautet, und dass die Richtung des Unterschieds die biologische Geschichte völlig verändert. Wenn das Gewicht einer Person höher ist als ihre Gene vorhersagen, zeigt ihr Körper Anzeichen von erhöhter Entzündung und Stress für das Herz und die Blutgefäße. Umgekehrt verschieben sich bei einem Körpergewicht, das niedriger ist als die genetische Vorhersage, andere biologische Marker, insbesondere jene, die damit zusammenhängen, wie der Körper Fett und Zucker verarbeitet. Die Studie zeigt, dass der Körper unterschiedlich reagiert, je nachdem, ob er mehr Gewicht trägt, alsfür ihn gebaut wurde, oder weniger.

Um diese Muster zu entschlüoden, analysierte das Team Daten von über 4.000 Erwachsenen aus zwei großen finnischen Studien: der Finnish Twin Cohort und der Young Finns Study. Sie begannen damit, für jede Person eine genetische Vorhersage für ihren Body-Mass-Index unter Verwendung ihrer DNA zu berechnen. Dann ermittelten sie den tatsächlichen Unterschied zwischen dieser Vorhersage und dem realen Gewicht der Person. Dieser Unterschied, den sie als „Residual-BMI“ bezeichneten, wurde zu ihrem Schlüssel, um das Rätsel zu lösen. Wenn die Zahl positiv war, wog die Person mehr, als ihre Gene suggerierten; wenn sie negativ war, wog sie weniger. Die Forscher untersuchten dann eine breite Palette biologischer Daten, einschließlich der Blutchemie, zirkulierender Proteine im Körper und chemischer Markierungen an der DNA, die Gene an- oder ausschalten können. Sie verwendeten einen statistischen Ansatz, der es ihnen ermöglichte zu sehen, ob die Beziehung zwischen Gewicht und diesen biologischen Markern sich änderte, je nachdem, ob das Gewicht über oder unter der genetischen Vorhersage lag.

Die Ergebnisse zeichneten ein klares Bild von zwei verschiedenen biologischen Zuständen. Wenn Menschen schwerer waren, als ihr genetischer Bauplan vorhersagte, zeigten ihre Körper stärkere Anzeichen von Entzündungen und einem höheren Blutdruck. Insbesondere Marker wie das C-reaktive Protein, ein Zeichen für systemische Entzündungen, und der systolische Blutdruck stiegen steiler an, wenn das Gewicht die genetische Erwartung überstieg. Dies deutet darauf hin, dass das Tragen von zusätzlichem Gewicht über das hinaus, wofür die Gene gewöhnt sind, eine einzigartige Belastung für das Herz-Kreislauf-System darstellt. Im Gegensatz dazu war die Reaktion des Körpers anders, wenn Menschen leichter waren als ihre genetische Vorhersage. Marker, die mit der Insulinsensitivität und dem Körperfettanteil zusammenhängen, zeigten in dieser Richtung eine stärkere Verbindung zu Gewichtsveränderungen. Es scheint, dass der Körper leichter ist als sein genetisches Design, ist er empfindlicher gegenüber Veränderungen der Fettspeicherung und der Art und Weise, wie er mit Zucker umgeht.

Die Studie untersuchte auch die molekulare Ebene und analysierte tausende Proteine und Metaboliten im Blut. Sie fanden heraus, dass, wenn das Gewicht unter der genetischen Vorhersage lag, bestimmte Substanzen wie spezifische Fettsäuren und Aminosäuren sich bei kleinen Gewichtsverschiebungen dramatischer veränderten. Wenn das Gewicht jedoch über der Vorhersage lag, waren diese molekularen Veränderungen oft schwächer oder nicht existent. Eine bemerkenswerte Ausnahme war Leptin, ein Hormon, das Hunger und Energie reguliert. Die Leptinspiegel stiegen mit dem Gewicht, aber der Anstieg war viel schärfer, wenn das Gewicht unter der genetischen Vorhersage lag. Dieses Muster deutet auf einen Zustand der „Leptinresistenz“ bei höherem Gewicht hin, bei dem der Körper das Hormon zwar produziert, aber weniger empfindlich darauf reagiert – ein häufiges Merkmal bei Adipositas.

Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse nicht nur das Resultat allgemeiner Populationstrends waren, wandten sich die Forscher an Zwillinge. Zwillinge teilen dieselbe Familiengeschichte und, im Falle von eineiigen Zwillingen, die exakt gleiche DNA. Durch den Vergleich von Zwillingspaaren, die unterschiedliche Gewichte hatten, konnten die Wissenschaftler die Effekte des Gewichts von den Effekten gemeinsamer Genetik und Erziehung isolieren. Sie gruppierten diese Zwillingspaare danach, ob der schwerere Zwilling schwerer war als seine genetische Vorhersage oder ob der leichtere Zwilling leichter war als seine. Die Ergebnisse spiegelten die breitere Populationsstudie wider. In Paaren, in denen der schwerere Zwilling die genetische Vorhersage überstieg, stiegen der Blutdruck und die Leberenzyme steiler an. In Paaren, in denen der schwerere Zwilling tatsächlich näher an seiner genetischen Vorhersage lag (was bedeutete, dass der leichtere Zwilling unter ihr lag), zeigten andere metabolische Marker stärkere Assoziationen. Diese Konsistenz zwischen der allgemeinen Bevölkerung und den streng kontrollierten Zwillingsgruppen stärkt die Schlussfolgerung, dass der Körper deutlich unterschiedlich auf Abweichungen von seinem genetischen Sollwert reagiert.

Interessanterweise fand die Studie, dass die Geschwindigkeit der biologischen Alterung, gemessen an Veränderungen der DNA, mit höherem Gewicht zunahm, unabhängig davon, ob dieses Gewicht über oder unter der genetischen Vorhersage lag. Dies deutet darauf hin, dass das Tragen von zusätzlichem Gewicht das Altern in einer Weise beschleunigt, die unabhängig von den genetischen Erwartungen ist. Jedoch waren die spezifischen molekularen Signaturen von Entzündung und metabolischem Stress einzigartig für die Richtung der Gewichtabweichung. Die Forscher merkten an, dass ihre Ergebnisse zwar robust sind, aber auf Beobachtungsdaten basieren, was bedeutet, dass sie starke Assoziationen zeigen, aber noch nicht beweisen können, dass die Gewichtabweichung die biologischen Veränderungen verursacht. Die Studie räumte zudem ein, dass aktuelle genetische Werkzeuge nur einen Teil dessen erklären, warum Menschen so viel wiegen, wie sie es tun, was Raum für andere Faktoren lässt.

Letztendlich bietet diese Forschung eine neue Art, über Körpergewicht und Gesundheit nachzudenken. Sie legt nahe, dass die mit der Körpergröße verbundenen Gesundheitsrisiken nicht nur davon abhängen, wie schwer eine Person in absoluten Zahlen ist, sondern wie dieses Gewicht mit ihrer individuellen genetischen Ausstattung übereinstimmt. Eine Person, deren Gewicht höher ist, als ihre Gene vorhersagen, könnte vor anderen gesundheitlichen Herausforderungen stehen, insbesondere in Bezug auf die Herzgesundheit und Entzündungen, verglichen mit jemandem, dessen Gewicht niedriger als vorhergesagt ist. Durch das Verständnis dieser unterschiedlichen molekularen Signaturen hoffen Wissenschaftler, besser identifizieren zu können, wer einem Risiko für metabolische Krankheiten ausgesetzt ist, und um personalisiertere Ansätze für die Gesundheit zu entwickeln, die nicht nur die Zahl auf der Waage berücksichtigen, sondern die Geschichte, die diese Zahl über die einzigartige Biologie eines Menschen erzählt.