Spatial evidence of senescence-associated pathology after myocardial infarction in humans and therapeutic targeting in ageing mice
이 연구는 인간의 심근경색 후 심근에 노화 세포가 축적된다는 것과, 중년 쥐를 대상으로 나비토클락스(navitoclax)를 통해 이들을 표적하는 것이 흉터, 염증 및 비대를 줄이고 혈관 형성을 촉진함으로써 심장 회복을 개선한다는 것을 입증한다.
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심장이 혈액 공급을 차단하는 폐쇄를 겪을 때, 즉각적인 위기는 근육 조직의 사멸이다. 하지만 이야기는 혈류가 복구되었다고 해서 끝나지 않는다. 몇 주 동안 심장은 스스로 치유를 시도하지만, 이 과정은 고령층에서 종종 잘못되어 영구적인 흉터와 더 약해진 펌프 기능으로 이어진다. 수십 년 동안 과학자들은 '세포 노화(senescence)'라고 알려진 특정 유형의 세포 노화가 이러한 실패에 숨겨진 역할을 한다고 의심해 왔다. 세포는 늙거나 손상되면 분열을 멈추지만 죽기를 거부한다. 대신, 이들은 조직 속에 남아 주변 부위에 염증을 일으키고 적절한 복구를 방해하는 독성 신호의 혼합물을 분비한다. 이러한 현상은 일반적인 노화의 맥락에서는 잘 이해되어 왔으나, 중년층의 심근경색 후 불량한 회복의 주요 동인이 이 끈질긴 노화 세포들인지, 그리고 이들을 제거하는 것이 실제로 심장 치유에 도움이 될 수 있는지는 명확히 밝혀지지 않은 채 남아 있었다.
연구팀은 두 가지 다른 관점, 즉 살아있는 생쥐와 인간 조직 샘bs를 통해 이 질문에 답하고자 했다. 연구진은 먼저 15개월 된 수컷 생쥐로 실험을 시작했는데, 이 연령은 심장이 노화의 징후를 보이기 시작하지만 아직 극도로 늙지는 않은, 인간의 중년에 해당하는 시기이다. 과학자들은 주요 동맥을 일시적으로 차단했다가 혈류를 복구함으로써 현대 의학에서 인명을 구하기 위해 사용하는 절차를 모방하여 생쥐에게 심근경색을 유도했다. 부상 초기 단계인 4일째 되는 날, 연구진은 노화된 세포들을 찾아내 제거하도록 설계된 '나비토클락스(navitoclax)'라는 약물을 7일 동안 투여했다.
생쥐 실험 결과는 놀라웠다. 처치를 받은 동물들의 심장은 손상된 조직에 축적되는 특정 단백질로 표시되는 노화 세포의 수가 확연히 감소했다. 더 중요한 것은 심장의 물리적 구조가 크게 개선되었다는 점이다. 심근경색 후 형성된 흉터 조직은 처치를 받지 않은 생쥐보다 약 28% 작았다. 부상 주변의 근육 세포들은 덜 부어 있었고 스트레스도 적었으며, 심장에 산소를 공급하는 미세 혈관 네트워크는 더 조밀하고 견고해졌다. 또한 처치된 심장에는 면역 세포가 더 적게 발견되었는데, 이는 노화 세포가 보통 방출하는 독성 염증 신호가 억제되었음을 시사한다. 이러한 발견은 심근경색 직후 이러한 노화 세포를 제거하는 것이, 이미 자연스러운 노화의 부담을 안고 있는 중년의 장기라 할지라도 심장이 더 깨끗하고 효과적인 복구 과정을 거치도록 유도할 수 있음을 보여준다.
이 생물학적 이야기가 인간에게도 적용되는지 확인하기 위해, 연구진은 심근경색 후 채취한 샘플로 만들어진 상세한 인간 심장 조직 지도를 활용했다. 연구진은 세포의 유전적 활동을 읽으면서도 조직 내 원래 위치를 유지할 수 있게 해주는 '공간 전사체학(spatial transcriptomics)' 기술을 사용했다. 이 접근법은 인간의 심장 역시 생쥐의 심장처럼 노화 신호가 집중된 특정 '이웃 구역'을 포함하고 있다는 사실을 밝혀냈다. 공격을 받은 직접적인 부위의 인간 심장에서는 건강한 심장 조직에 비해 노화의 유전적 특징을 가진 지점들이 훨씬 높은 빈도로 발견되었다. 이러한 노화가 풍부한 구역은 단순히 오래된 세포들이 모인 고립된 주머니가 아니라, 섬유화(즉, 흉터 형성) 및 염증의 징후들에 둘 by 둘러싸여 있었다.
결정적으로, 인간 조직 분석은 이러한 노화 구역이 세포 사멸로부터 보호막 역할을 하는 단백질 가족, 즉 세포의 생존을 돕는 유전자들이 풍부하다는 것을 보여주었다. 이는 매우 중요한 세부 사항인데, 왜냐하면 생쥐 실험에서 사용된 약물이 바로 이 보호막을 무력화하여 노화 세포를 취약하게 만들어 제거하기 때문이다. 손상된 인간의 심장에서 이러한 생존 유전자들이 활성화되어 있다는 사실은 생쥐에서 약물이 표적으로 삼는 것과 동일한 메커즘이 사람에게도 존재함을 시사한다. 또한 연구진은 건강한 심장 조직에서도 이러한 노화가 풍부한 구역이 여전히 염증 및 흉터 징후와 연관되어 있음을 주목했으며, 이는 노화 세포의 축적이 주요 심근경색이 발생하기 훨씬 전부터 심장 질환에 기여하는 느리고 지속적인 과정일 수 있음을 암시한다.
본 연구는 이 약물이 사람을 위한 심장병 치료제라고 주장하거나, 이 치료법이 병원에서 즉시 사용될 준비가 되었다고 제안하는 것이 아니다. 연구진은 이 약물이 다른 맥락에서 알려진 부작용이 있다는 점을 분명히 하며, 인간에게 사용하는 데 있어 안전성을 검증하기 위한 추가 테스트가 필요하다고 주의를 기울였다. 그러나 이 연구는 더 넓은 범위의 노화 프로그램이 손상된 인간의 심장에서 활성화되어 있으며, 이 프로그램이 약물이 표적으로 삼을 수 있는 경로와 연결되어 있다는 첫 번째 공간적 증거를 제공한다. 중년 생쥐의 심장 복구를 개선할 수 있음을 보여주고 인간 조직 내 노화 세포의 존재를 매핑함으로써, 이 연구는 이러한 끈질긴 세포들을 제거하는 것이 심근경색 후 인간의 심장이 치유되는 것을 돕는 새로운 방법이 될 수 있는지 탐구해야 할 강력한 근거를 제시한다.
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