Spatial evidence of senescence-associated pathology after myocardial infarction in humans and therapeutic targeting in ageing mice
这项研究表明，衰老细胞会在人类心肌梗死后的心肌中积累，而利用纳维托克拉克斯（navitoclax）针对中年小鼠中的这些细胞进行干预，可以通过减少瘢痕形成、炎症和肥大，同时增强血管化，从而改善心脏修复。
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当心脏因阻塞导致血液供应中断时，眼前的危机是心肌组织的死亡。但故事并未在血流恢复时结束。在随后的几周里，心脏试图自我修复，这一过程在老年人身上经常出现偏差，导致永久性瘢痕形成和泵血功能减弱。几十年来，科学家们一直怀疑一种被称为“衰老”（senescence）的特定细胞衰老类型，在这一失败过程中扮演着隐秘的角色。当细胞变老或受到损伤带来的压力影响时，它们会停止分裂却拒绝死亡。相反，它们滞留在组织中，分泌一种有毒的信号组合，使周围区域发生炎症并阻碍正常的修复。虽然这种现象在普遍的老化背景下已被充分理解，但目前尚不清楚这些顽固的衰老细胞是否是中年人心脏病发作后修复不良的主要驱动因素，以及移除它们是否真的能帮助心脏愈合。
一个研究小组通过两种不同的视角来研究这个问题：活体小鼠和人类组织样本。他们首先使用了一组15个月大的雄性小鼠，这个年龄相当于人类的中年时期——此时心脏通常开始表现出磨损迹象，但尚未进入极端高龄阶段。科学家通过暂时阻断主要动脉然后恢复血流的方法诱发了这些小鼠的心脏病发作，模拟了现代医学中用于挽救人类生命的医疗程序。在损伤发生四天后，即心脏处于早期修复阶段时，研究人员使用了名为 navitoclax 的药物并持续给药七天。这种药物旨在寻找并清除那些顽固的衰老细胞。
小鼠实验的结果令人瞩目。接受治疗的动物心脏显示出衰老细胞数量的明显减少，这些细胞通过在受损组织中积累的特定蛋白质进行标记。更重要的是，心脏的物理结构得到了显著改善。心脏病发作后形成的瘢痕组织比未治疗的小鼠减少了约 28%。损伤周围的心肌细胞肿胀和压力减轻，且为心脏提供氧气的微血管网络变得更加密集且强健。接受治疗的心脏中含有的免疫细胞也较少，这表明衰老细胞通常释放的有毒炎症信号已被抑制。这些发现表明，在心脏病发作后不久清除这些衰老细胞，可以引导心脏进行更洁净、更有效的修复，即使是在已经背负自然老化负担的中年器官上也是如此。
为了观察这一生物学故事在人类身上是否同样成立，研究人员转向了一份由心脏病发作后采集的样本所创建的人类心脏组织详细图谱。他们使用了一种称为空间转录组学（spatial transcriptomics）的技术，这种技术允许科学家在保留细胞原始位置的同时读取其基因活动。这种方法揭示了人类心脏与小鼠心脏一样，存在着特定的“衰老信号集中区”。在心脏直接受损的区域，研究人员发现，与健康心脏组织相比，含有衰老特征基因特征的位点频率更高。这些富含衰老细胞的区域并非只是孤立的旧细胞口袋，它们的周围环绕着纤维化（即瘢痕形成）和炎症的迹象。
至关重要的是，人类组织分析显示，这些“衰老社区”富含有助于细胞生存的基因，特别是属于一类起着细胞死亡防护盾作用的蛋白质家族。这是一个关键细节，因为在小鼠身上使用的药物正是通过禁用这种“防护盾”来使衰老细胞变得脆弱并易于被清除。这些生存基因在受损的人类心脏中活跃，这一事实表明，在小鼠身上药物所针对的机制在人类身上同样存在。研究人员还注意到，在健康的心脏组织中，这些富含衰老的区域仍然与炎症和瘢痕迹象相关联，这暗示了这些细胞的积累可能是一个缓慢且持续的过程，在重大心脏病发作发生之前，就已经在为心脏病做贡献。
该研究并未声称这种药物是人类心脏病的治愈手段，也没有暗示该疗法已准备好立即在医院投入使用。研究人员谨慎地指出，该药物在其他环境下已知具有副作用，因此在人类身上使用其安全性需要进一步测试。然而，这项工作提供了首个空间证据，证明了更大规模的衰老程序在受损的人类心脏中是活跃的，并且该程序与药物可以针对的路径相关联。通过展示短期治疗可以改善中年小鼠的心脏修复，并通过绘制人类组织中这些衰老细胞的存在图谱，这项研究为探索“清除这些顽固细胞是否能成为帮助人类心脏在心肌梗死后愈合的新途径”提供了令人信服的理由。
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