Spatial evidence of senescence-associated pathology after myocardial infarction in humans and therapeutic targeting in ageing mice
Cette étude démontre que des cellules sénescentes s'accumulent dans le myocarde humain post-infarctus et que le ciblage de celles-ci avec le navitoclax chez des souris d'âge moyen améliore la réparation cardiaque en réduisant la cicatrisation, l'inflammation et l'hypertrophie tout en améliorant la vascularisation.
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Lorsque le cœur subit une obstruction qui interrompt son apport sanguin, la crise immédiate est la mort du tissu musculaire. Mais l'histoire ne s'arrête pas lorsque le flux sanguin est rétabli. Dans les semaines qui suivent, le cœur tente de se guérir lui-même, un processus qui tourne souvent mal chez les adultes plus âgés, entraînant une cicatrisation permanente et une pompe plus faible. Depuis des décées, les scientifiques soupçonnent qu'un type spécifique de vieillissement cellulaire, connu sous le nom de sénescence, joue un rôle caché dans cet échec. À mesure que les cellules vieillissent ou sont endommagées par le stress d'une blessure, elles cessent de se diviser mais refusent de mourir. Au lieu de cela, elles s'attardent dans le tissu, sécrétant un mélange toxique de signaux qui enflamment la zone environnante et empêchent une réparation adéquate. Bien que ce phénomène soit bien compris dans le contexte du vieillissement général, il est resté peu clair de savoir si ces cellules vieillissantes et obstinées sont un moteur majeur d'une mauvaise récupération cardiaque après un infarctus chez les personnes d'âge moyen, et si leur élimination pourrait réellement aider le cœur à guérir.
Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de répondre à ces questions en examinant le problème à travers deux prismes différents : des souris vivantes et des échantillons de tissus humains. Ils ont commencé avec un groupe de souris mâles de quinze mois, un âge qui correspond à l'âge moyen chez l'humain, une période où le cœur commence souvent à montrer des signes d'usure mais n'est pas encore dans un âge extrêmement avancé. Les scientifiques ont provoqué un infarctus chez ces souris en bloquant temporairement une artère majeure puis en rétablissant le flux sanguin, imitant ainsi la procédure médicale moderne utilisée pour sauver des vies humaines. Quatre jours après la blessure, lorsque le cœur était dans les premières étapes de la réparation, les chercheurs ont administré un médicament appelé navitoclax pendant sept jours. Ce médicament est conçu pour rechercher et éliminer ces cellules vieillissantes et obstinées.
Les résultats chez les souris ont été frappants. Les cœurs des animaux traités ont montré une réduction claire du nombre de cellules vieillissantes, marquées par des protéines spécifiques qui s'accumulent dans les tissus endommagés. Plus important encore, la structure physique du cœur s'est considérablement améliorée. Le tissu cicatriciel qui s'est formé après l'infarctus était environ vingt-huit pour cent plus petit que chez les souris non traitées. Les cellules musculaires entourant la lésion étaient moins gonflées et moins stressées, et le réseau de minuscules vaisseaux sanguins qui alimentent le cœur en oxygène était plus dense et plus robuste. Les cœurs traités contenaient également moins de cellules immunitaires, suggérant que les signaux inflammatoires toxiques habituellement libérés par les cellules vieillissantes avaient été réduits au silence. Ces découvertes indiquent que l'élimination de ces cellules vieillissantes peu après un infarctium peut guider le cœur vers une réparation plus propre et plus efficace, même dans un organe d'âge moyen qui porte déjà le fardeau du vieillissement naturel.
Pour voir si cette histoire biologique se vérifiait chez l'homme, les chercheurs se sont tournés vers une carte détaillée de tissu cardiaque humain créée à partir d'échantillons prélevés après des infarctus. Ils ont utilisé une technique appelée transcriptomique spatiale, qui permet aux scientifiques de lire l'activité génétique des cellules tout en les maintenant dans leur emplacement d'origine au sein du tissu. Cette approche a révélé que le cœur humain, tout comme le cœur de la souris, contient des quartiers spécifiques où les signaux de vieillissement sont concentrés. Dans les zones du cœur directement endommagées par l'attaque, les chercheurs ont trouvé une fréquence beaucoup plus élevée de points contenant la signature génétique du vieillissement par rapport au tissu cardiaque sain. Ces zones riches en vieillissement n'étaient pas seulement des poches isolées de vieilles cellules ; elles étaient entourées de signes de fibrose, ou de cicatrisation, et d'inflammation.
Crucialement, l'analyse des tissus humains a montré que ces quartiers de vieillissement étaient riches en gènes qui aident les cellules à survivre, spécifiquement une famille de protéines qui agissent comme un bouclier contre la mort cellulaire. Il s'agit d'un détail vital car le médicament utilisé chez les souris fonctionne en désactivant ce bouclier même, rendant les cellules vieillissantes vulnérables à l'élimination. Le fait que ces gènes de survie soient actifs dans le cœur humain endommagé suggère que le même mécanisme ciblé par le médicament chez les souris est présent chez l'homme. Les chercheurs ont également noté que dans le tissu cardiaque sain, ces zones riches en vieillissement étaient toujours associées à des signes d'inflammation et de cicatrisation, suggérant que l'accumulation de ces cellules pourrait être un processus lent et continu qui contribue aux maladies cardiaques bien avant qu'un infarctus majeur ne survienne.
L'étude ne prétend pas que ce médicament est un remède contre les maladies cardiaques chez l'homme, ni suggère que le traitement est prêt pour une utilisation immédiate dans les hôpitaux. Les chercheurs ont pris soin de noter que le médicament présente des effets secondaires connus dans d'autres contextes, et que la sécurité de son utilisation chez l'homme nécessite des tests supplémentaires. Cependant, ce travail fournit la première preuve spatiale qu'un programme de vieillissement plus large est actif dans le cœur humain endommagé et que ce programme est lié aux voies mêmes qu'un médicament peut cibler. En montrant qu'un traitement de courte durée peut améliorer la réparation cardiaque chez des souris d'âge moyen et en cartographiant la présence de ces cellules vieillissantes dans le tissu humain, l'étude offre une raison convaincante d'explorer si l'élimination de ces cellules obstinées pourrait devenir une nouvelle façon d'aider le cœur humain à guérir après un infarctus.
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