Spatial evidence of senescence-associated pathology after myocardial infarction in humans and therapeutic targeting in ageing mice
本研究は、ヒトの心筋梗塞後の心筋において老化細胞が蓄積すること、および中齢マウスにおいてナビトクラクスでこれらの細胞を標的とすることが、瘢痕化、炎症、および肥大を減少させ、血管新生を促進することにより、心臓の修復を改善することを実証している。
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心臓が血流を遮断される閉塞を起こすと、当面の危機は筋肉組織の死である。しかし、物語は血流が再開されたところで終わるわけではない。その後の数週間、心臓は自らを治癒させようと試みるが、このプロセスは高齢者においてはしばしば失敗に終わり、永続的な瘢痕化（はんこんか）とポンプ機能の弱体化を招く。数十年にわたり、科学者たちは「細胞老化（セネッセンス）」として知られる特定の細胞老化が、この失敗に隠れた役割を果たしているのではないかと疑ってきた。細胞は、加齢や損傷によるストレスによって、分裂を停止するものの、死ぬことを拒む。その代わりに、それらは組織の中に留まり、周囲の領域に炎症を引き起こし、適切な修復を妨げる毒性のあるシグナルの混合物を分泌する。この現象は一般的な老化の文脈ではよく理解されているが、これら執拗な老化細胞が、中年層の人々における心筋梗塞後の不十分な心臓回復の主要な要因となっているのか、そしてそれらを除去することが実際に心臓の治癒を助けるのかどうかについては、これまで不明であった。
研究チームは、二つの異なる視点、すなわち生きたマウスとヒトの組織サンプルを通じてこの問題を見ることで、これらの問いに答えるべく出発した。彼らはまず、15ヶ月齢の雄のマウスから始めた。この年齢は、人間における中年期に相当し、心臓が衰えを見せ始める時期ではあるが、極端な高齢には至っていない時期である。科学者たちは、主要な動脈を一時的に遮断した後に血流を再開させることで、現代の救命処置を模倣し、マウスに心筋梗塞を誘発させた。損傷の初期段階にある心臓に対し、損傷から4日後、研究者たちはナビトクラクスと呼ばれる薬を7日間にわたって投与した。この薬は、それらの執拗な老化細胞を捜索して排除するように設計されている。
マウスにおける結果は驚くべきものであった。処置を受けた動物の心臓は、損傷した組織に蓄積する特定のタンパク質によって示されるように、老化細胞の数が明らかに減少していた。より重要なことに、心臓の物理的構造は著しく改善していた。心筋梗塞後に形成された瘢痕組織は、未処置のマウスと比較して約28パーセント小さかった。損傷周囲の筋細胞の腫れやストレスも軽減されており、心臓に酸素を供給する微細な血管ネットワークは、より緻密で頑健になっていた。また、処置された心臓は免疫細胞も少なくなっており、これは老化細胞が通常放出する毒性のある炎症シグナルが沈静化したことを示唆している。これらの知見は、心筋梗塞直後にこれらの老化細胞を取り除くことが、すでに自然な老化の負担を背負っている中年期の臓器であっても、心臓をよりクリーンで効果的な修復へと導くことができることを示している。
この生物学的な物語がヒトにおいても成立するかを確認するため、研究者たちは心筋梗塞後に採取されたサンプルから作成された、詳細なヒト心臓組織のマップを用いた。彼らは空間トランスクリプトミクスと呼ばれる技術を用いたが、これは細胞を元の組織内の位置に保持したまま、細胞の遺伝子活動を読み取る手法である。このアプローチにより、ヒトの心臓もマウスの心臓と同様に、老化のシグナルが集中している特定の「近隣領域」が存在することが明らかになった。心筋梗塞によって直接損傷を受けた心臓の領域において、研究者たちは、健康な心臓組織と比較して、老化の遺伝的特徴を含むスポットの頻度がはるかに高いことを見出した。これらの老化が豊富なゾーンは、単なる孤立した古い細胞のポケットではなく、線維化（瘢痕化）や炎症の兆候に囲まれていた。
決定的なことに、ヒト組織の解析は、これらの老化の近隣領域が、細胞の生存を助ける遺伝子、具体的には細胞死に対する盾として機能するタンパク質の一族を豊富に含んでいることを示した。これは極めて重要な詳細である。なぜなら、マウスで使用された薬は、まさにこの「盾」を無効化することで、老化細胞を脆弱にし、除去しやすくするからである。これらの生存遺伝子が損傷したヒトの心臓で活性化しているという事実は、マウスにおける薬の標的となるメカニズムが人間にも存在することを示唆している。また、研究者たちは、健康な心臓組織においても、これらの老化が豊富なゾーンが依然として炎症や瘢迫の兆候と関連していることを指摘しており、これは老化細胞の蓄積が、大きな心筋梗塞が起こるずっと前から心疾患に寄与する、緩やかで継続的なプロセスである可能性を示唆している。
本研究は、この薬がヒトの心疾患の治療薬であると主張するものではなく、また、この治療法が病院ですぐに使用できる段階にあることを示唆するものでもない。研究者たちは、この薬が他の文脈において既知の副作用を持つことを注意深く記しており、ヒトにおける使用の安全性にはさらなる検証が必要であるとしている。しかし、この研究は、より広範な老化プログラムが損傷したヒトの心臓内で活動しており、そのプログラムが薬によって標的となり得る経路と結びついているという、最初の空間的な証拠を提供した。短期間の治療が中年期マウスの心臓修復を改善することを示し、ヒト組織におけるこれらの老化細胞の存在をマッピングしたことにより、本研究は、これらの執拗な細胞を取り除くことが、心筋梗塞後のヒトの心臓の治癒を助ける新しい方法になり得るかを探求するための説得力のある理由を提示している。
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