Early-life anti-infective exposure and subsequent neurodevelopmental disorders: a nationwide propensity-matched cohort study

기술 요약: 초기 생애 항감염제 노출과 그에 따른 신경발달 장애

문제 제기
지적 발달 장애(IDD), 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 포함한 신경발달 장애(NDDs)는 상당한 평생 질병 부담을 나타낸다. 초기 생애의 감염이 중요한 신경 발달 시기에 이환율을 높인다는 것은 알려져 있으나, 누적된 감염 부담과 서로 다른 항감염제 계열(항균제, 항진균제, 항바이러스제)의 구체적인 영향에 관한 기존 증거는 제한적이다. 이전 연구들은 흔히 전전 기간의 감염, 생후 첫 1년, 또는 항생제 노출만을 단독으로 다루는 등 좁은 범위에 국한되어 왔으며, 입원 심각도나 염증성 스트레스와 관련된 혼란 변수를 적절히 통제하지 못하는 건강한 대조군을 자주 활용해 왔다. 본 연구는 반복적인 병원 치료를 동반한 감염 부담과 특정 항감념제 계열에 대한 누적 노출이 유아기 신경발달 장애 발생과 관련이 있는지에 대한 이해의 공백을 다룬다.

연구 방법
저자들은 대한민국 건강보험심사평가원(HIRA) 청구 데이터를 사용하여 약 98%의 인구를 포괄하는 전국 단위의 인구 기반 후향적 코호트 연구를 수행하였다.

• 코호트 정의: 2007년 1월 1일부터 2014년 12월 31일 사이에 출생하여 2021년 6월 30일까지 추적 관찰된 아동들을 대상으로 하였다.
• 노출 그룹:
  • 감염 그룹: 2020년 12월 31일까지 반복적인 감염 관련 입원(5회 이상)을 경험한 아동. 포함 기준은 주요 또는 부차적인 감염성 질환 진단과 항감염제 처방을 포함한다.
  • 대조군: 일반적인 입원 및 염증성 스트레스와 관련된 혼란 변수를 최소화하기 위해 음성 대조군으로서 비염증성 수술 질환인 서혜부 탈강(inguinal hernia)으로 입원한 아로를 선정하였다.
• 매칭 및 공변량: 성별, 지표 날짜 기준 연령, 초기 생애 동반 질환(생후 1년 이내 진단된 간질, 천식, 주산기 질환 및 선천성 기형)을 기준으로 성향 점수 매칭(1:1)을 실시하였다.
• 결과 변수: 일차 결과에는 지적 발달 장애(F70-79), 전반적 및 특이적 발달 장애(F80-89), ADHD(F90), 그리고 모든 정신과적 진단(F 코드)이 포함되었다. 이차 분석에서는 정신과 약물 처방이 동반된 결과를 조사하였다.
• 노출 정량화: 감염 부담은 입원 빈도로 측정하였다. 항감염제 노출은 사용된 서로 다른 약제의 누적 개수, 총 노출 일수, 그리고 특정 약제 계열(항균제, 항진균제, 항바이러스제)로 정량화하였다.
• 통계 분석: 위험비(HR)를 추정하기 위해 Cox 비례 위험 모델을 사용하였다. 하위 그룹 분석을 통해 입원 빈도, 약제 수, 노출 기간에 따른 용량-반응 관계를 평가하였다.

주요 결과
매칭된 코호트는 53,464명의 아동(각 그룹당 26,732명)을 포함하였다.

• 전반적인 연관성: 대조군과 비교했을 때, 감염 관련 입원을 경험한 아동은 신경발달 장애(NDDs) 발생률이 유의하게 높았다. 조정된 위험비(HR)는 다음과 같았다:
  • 지적 발달 장애(IDD): 1.80 (95% CI 1.54–2.12)
  • 발달 장애(DD): 1.59 (95% CI 1.44–1.76)
  • ADHD: 1.57 (95% CI 1.44–1.72)
  • 모든 정신과적 진단: 1.57 (95% CI 1.47–1.68)
• 용량-반응 관계:
  • 입원 빈도: 단계적 연관성이 관찰되었다; 20회 이상의 입원을 경험한 아동은 5~9회의 입원을 경험한 아동에 비해 모든 결과에 대해 더 높은 HR을 보였다.
  • 약제 수: 10개 이상의 서로 다른 항감염제에 노출된 경우, 1~4개의 약제에 노출된 경우보다 IDD(HR 1.92) 및 기타 장애의 위험이 증가했다.
  • 약제 계열 특이성:
    • 항균제(Antibacterial): NDD 위험 증가와 단계적 연관성을 보였다.
    • 항진균제(Antimycotic): 여러 결과(예: IDD HR 1.93)에 걸쳐 위험 증가와 관련이 있었다.
    • 항바이러스제(Antiviral): 항균제 및 항진균제와 달리, 항바이러스제 노출은 NDD와 양의 상관관계가 없었으며, 오히려 역의 상관관계(예: IDD HR 0.75)를 보였다. 저자들은 이를 보호 효과로 해석해서는 안 되며, 잠재적인 임상적 맥락이나 혼란 변위를 반영하는 것으로 주의를 기울여야 한다고 언급했다.
• 감염 시기: 매칭되지 않은 코호트에서는 생후 1년 미만의 감염이 가장 위험해 보였다. 그러나 성향 점수 매칭 후(잔여 연령 불균형이 드러남), 패턴이 변화하였다: 생후 1~2세 사이의 감염은 특히 전반적 발달 장애 및 ADHD에 대해 더 강한 연관성을 보였으나, 매칭된 분석에서 생후 1년 미만의 감염은 이러한 특정 결과들에 대해 유의한 위험 증가를 보이지 않았다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구가 전국 단위의 대규모 데이터셋을 바탕으로, 초기 생애 감염 관련 입원 및 항균제와 항진균제의 누적 노출이 후속 신경발달 진단의 높은 위험과 관련이 있다는 강력한 증거를 제공한다고 주장한다.

• 기전적 통찰: 항바이러스제와의 연관성 결여는 감염의 심각성 자체보다는 장내 미생물 불균형(dysbiosis)과 면역 활성화가 초기 생애 노출과 NDD를 연결하는 핵심 경로일 수 있다는 가설을 뒷받격한다. 항균제와 항진균제는 장내 미생물 및 진균 다양성을 크게 변화시키기 때문이다.
• 방법론적 기여: 서혜부 탈강 입원을 대조군으로 활용함으로써, 본 연구는 감염 및 항생제 노출의 효과를 일반적인 입원 스트레스 및 염증성 질환으로부터 분리하고자 노력하였으며, 이는 건강한 대조군을 사용한 연구보다 더 정교한 비교를 제공한다.
• 임상적 시사점: 본 연구 결과는 병원 치료를 동반한 감염의 부담과 사용된 특정 항감염제 계열이, 특히 영아기 이후 발생하는 감염에 대해 NDD의 인구 수준 위험 표지자 역할을 할 수 있음을 시사한다.

한계점
저자들은 다음과 같은 몇 가지 한계점을 명시적으로 언급하였다:

• 데이터 제약: 청구 데이터는 감염의 심각도, 미생물학적 확진, 처방의 구체적인 적응증에 대한 상세한 임상 정보를 제공하지 않으므로 인과적 추론에 한계가 있다.
• 잔여 혼란 변수: 매칭에도 불구하고 사회경제적 지위, 부모의 정신 건강, 양육 방식과 같은 미측정 요인이 지속될 수 있다.
• 감시 편향(Surveillance Bias): 반복적인 입원을 경험하는 아동의 의료 접촉 증가가 NDD의 조기 또는 빈번한 발견으로 이어질 수 있다.
• 일반화 가능성: 결과가 의료 접근성으로 인해 입원율이 높은 한국 의료 체계의 고유한 특성에 의해 영향을 받을 수 있다.
• 연령 불균형: 매칭 후에도 잔여 연령 불균형이 존재하였으며, 저자들은 이를 층화 분석을 통해 처리하였으나 잠재적인 편향의 원인으로 인정하였다.

본 논문은 관찰된 연관성이 유의미하지만, 이를 신중하게 해석해야 하며 직접적인 인과 관계를 의미하는 것은 아니라고 결론짓는다. 면역 활성화 및 미생물군집 변화와 관련된 경로를 명확히 하기 위해 추가적인 기전 연구가 필요하다.