Early-life anti-infective exposure and subsequent neurodevelopmental disorders: a nationwide propensity-matched cohort study

Technische Samenvatting: Blootstelling aan anti-infectieuze middelen in de vroege levensfase en daaropvolgende neurodevelopmentale stoornissen

Probleemstelling
Neurodevelopmentale stoornissen (NDDs), waaronder intellectuele ontwikkelingsstoornissen (IDD), autisme spectrum stoornissen en aandachtstoornissen/hyperactiviteit (ADHD), vormen een aanzienlijke levenslange ziektelast. Hoewel infecties in de vroege levensfase bekend staan om het veroorzaken van morbiditeit tijdens kritieke perioden van neurodevelopment, blijft het bewijs met betrekking tot de cumulatieve infectieuze belasting en de specifieke impact van verschillende klassen anti-infectieuze middelen (antibacterieel, antimycotisch, antiviraal) beperkt. Eerdere studies werden vaak beperkt door een nauwe scope, waarbij de focus uitsluitend lag op prenatale infecties, het eerste levensjaar of blootstelling aan antibiotica alleen, en waarbij vaak gezonde controles werden gebruikt die mogelijk geen rekening houden met verstorende factoren gerelateerd aan de ernst van ziekenhuisopname of inflammatoire stress. Deze studie adresseert de lacune in het begrip of recurrente, in het ziekenhuis behandelde infectieuze belastingen en cumulatieve blootstelling aan specifieke klassen anti-infectieuze middelen geassocieerd zijn met de incidentie van NDDs in de vroege kindertijd.

Methodologie
De auteurs voerden een landelijke, populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie uit met behulp van Zuid-Koreaanse HIRA (Health Insurance Review and Assessment) claimsdata, die ongeveer 98% van de populatie beslaan.

• Cohortdefinitie: De studie volgde kinderen geboren tussen 1 januari 2007 en 31 december 2014 tot 30 juni 2021.
• Blootstellingsgroepen:
  • Infectiegroep: Kinderen met herhaalde infectiegerelateerde ziekenhuisopnames (≥5 opnames) tegen 31 december 2020. Inclusie vereiste een primaire of secundaire diagnose van een infectieziekte en een anti-infectieuze receptuur.
  • Controlegroep: Kinderen die werden opgenomen voor een inguinale hernia (liesbreuk), een niet-inflammatoire chirurgische conditie, dienend als een negatieve controle om confounding te minimaliseren met betrekking tot algemene ziekenhuisopname en inflammatoire stress.
• Matching en Covariaten: Propensity score matching (1:1) werd uitgevoerd op basis van geslacht, leeftijd op de indexdatum en comorbiditeiten in de vroege levensfase (epilepsie, astma, perinatale ziekten en aangeboren malformaties gediagnosticeerd binnen het eerste jaar).
• Uitkomsten: Primaire uitkomsten omvatten diagnoses van IDD (F70-79), pervasiieve en specifieke ontwikkelingsstoornissen (F80-89), ADHD (F90) en elke psychiatrische diagnose (F-codes). Een secundaire analyse onderzocht uitkomsten vergezeld door het voorschrijven van psychotrope medicatie.
• Kwantificering van Blootstelling: De infectiebelasting werd gemeten aan de hand van de frequentie van ziekenhuisopnames. Blootstelling aan anti-infectieuze middelen werd gekwantificeerd door het cumulatieve aantal verschillende gebruikte middelen, de totale blootstellingsdagen en specifieke agent-klassen (antibacterieel, antimycotisch, antiviraal).
• Statistische Analyse: Cox proportional hazards modellen werden gebruikt om hazard ratios (HR) te schatten. Subgroepanalyses beoordeelden dosis-responsrelaties met betrekking tot de frequentie van ziekenhuisopnames, het aantal middelen en de duur van de blootstelling.

Belangrijkste Resultaten
De gematchte cohort omvatte 53.464 kinderen (26.732 in elke groep).

• Algehele Associatie: Vergeleken met de controlegroep vertoonden kinderen met infectiegerelateerde ziekenhuisopnames significant hogere incidentiecijfers van NDDs. De aangepaste Hazard Ratios (HR) waren:
  • Intellectuele Ontwikkelingsstoornis (IDD): 1.80 (95% BI 1.54–2.12)
  • Ontwikkelingsstoornissen (DD): 1.59 (95% BI 1.44–1.76)
  • ADHD: 1.57 (95% BI 1.44–1.72)
  • Elke Psychiatrische Diagnose: 1.57 (95% BI 1.47–1.68)
• Dosis-Responsrelaties:
  • Frequentie van Ziekenhuisopname: Er werd een gegradeerde associatie waargenomen; kinderen met ≥20 ziekenhuisopnames hadden hogere HR's voor alle uitkomsten vergeleken met die met 5–9 ziekenhuisopnames.
  • Aantal Middelen: Blootstelling aan ≥10 verschillende anti-infectieuze middelen was geassocieerd met een verhoogd risico op IDD (HR 1.92) en andere stoornissen vergeleken met 1–4 middelen.
  • Specificiteit van Agent-klasse:
    • Antibacterieel: Toonde een gegradeerde associatie met een verhoogd NDD-risico.
    • Antimycotisch: Geassocieerd met een verhoogd risico over meerdere uitkomsten (bijv. IDD HR 1.93).
    • Antiviraal: In tegen tegenstelling tot antibacteriële en antimycotische middelen, was blootstelling aan antivirale middelen niet positief geassocieerd met NDDs; sterker nog, het vertoonde een inverse associatie (bijv. IDD HR 0.75), wat de auteurs nuanceren als niet te interpreteren als een beschermend effect, maar eerder als een mogelijke reflectie van de onderliggende klinische context of confounding.
• Timing van Infectie: In de onge匹配te cohort leken infecties vóór het eerste levensjaar het meest risicovol. Echter, na propensity score matching (die een residuële leeftijdsimbalans onthulde), verschoof het patroon: infecties die plaatsvonden na de zuigelingenfase (leeftijden 1–2 jaar) vertoonden sterkere associaties met NDDs, met name voor pervasiieve ontwikkelingsstoornissen en ADHD, terwijl infecties vóór het eerste jaar in de gematchte analyse geen significante toename van het risico lieten zien voor deze specifieke uitkomsten.

Betekenis en Claims
De auteurs stellen dat deze studie robuust bewijs levert, afkomstig van een grote, landelijke dataset, dat vroege infectiegerelateerde ziekenhuisopnames en cumulatieve blootstelling aan antibacteriële en antimycotische middelen geassocieerd zijn met een hoger risico op daaropvolgende neurodevelopmentale diagnoses.

• Mechanistisch Inzicht: Het duidelijke gebrek aan associatie met antivirale middelen ondersteunt de hypothese dat verstoring van het darmmicrobioom (dysbiose) en immuunactivatie, in plaats van infectie Ernst alleen, cruciale paden kunnen zijn die de link leggen tussen vroege blootstelling en NDDs, aangezien antibacteriële en antimycotische middelen de microbiële en fungale diversiteit in de darmen significant veranderen.
• Methodologische Bijdrage: Door ziekenhuisopnames voor inguinale hernia als controle groep te gebruiken, probeert de studie de effecten van infectie en antimicrobiële blootstelling te isoleren van de algemene stress van ziekenhuisopname en inflammatoire condities, wat een verfijndere vergelijking biedt dan studies met gezonde controles.
• Klinische Implicatie: De bevindingen suggereren dat de last van in het ziekenhuis behandelde infecties en de specifieke klasse van de gebruikte anti-infectieuze middelen als populatieniveau risicomarkers voor NDDs kunnen dienen, met name voor infecties die plaatsvinden na de zuigelingenfase.

Beperkingen
De auteurs vermelden expliciet verschillende beperkingen:

• Databeperkingen: Claims-data missen gedetailleerde klinische informatie over infectie Ernst, microbiologische bevestiging en specifieke indicaties voor voorschriften, wat causale inferentie beperkt.
• Residuele Confounding: Ondanks matching kunnen niet-gemeten factoren zoals sociaaleconomische status, mentale gezondheid van ouders en zorgpraktijken blijven bestaan.
• Surveillance Bias: Verhoogd contact met de gezondheidszorg bij kinderen met recurrente ziekenhuisopnames kan leiden tot een eerdere of frequentere detectie van NDDs.
• Generaliseerbaarheid: Resultaten kunnen worden beïnvloed door de unieke kenmerken van het Zuid-Koreaanse zorgsysteem, waar de ratio van ziekenhuisopnames hoog is vanwege de toegankelijkheid.
• Leeftijdsimbalans: Een residuële disbalans in leeftijd bleef bestaan na matching, wat de auteurs hebben geadresseerd via een gestratificeerde analyse, maar zij erkennen dit als een potentiële bron van bias.

Het artikel concludeert dat hoewel de geobserveerde associaties significant zijn, ze met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd en geen direct causaal verband impliceren. Verdere mechanistische studies zijn vereist om de paden waarbij immuunactivatie en microbiële veranderingen betrokken zijn, te verhelderen.