Early-life anti-infective exposure and subsequent neurodevelopmental disorders: a nationwide propensity-matched cohort study

Resumen Técnico: Exposición a antiinfecciosos en la vida temprana y trastornos del neurodesarrollo subsiguientes

Planteamiento del problema
Los trastornos del neurodesarrollo (TND), que incluyen el trastorno del desarrollo intelectual (TDI), el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), representan una carga de enfermedad significativa y de por vida. Aunque se sabe que las infecciones en la vida temprana causan morbilidad durante ventanas críticas del neurodesarrollo, la evidencia existente sobre la carga infecciosa acumulativa y el impacto específico de diferentes clases de agentes antiinfecciosos (antibacterianos, antimicóticos, antivirales) sigue siendo limitada. Estudios previos se han visto frecuentemente limitados por alcances estrechos, centrándose únicamente en infecciones prenatales, el primer año de vida o la exposición a antibacterianos, y utilizando con frecuencia controles sanos que pueden no contabilizar adecuadamente factores de confusión relacionados con la gravedad de la hospitalización o el estrés inflamatorio. Este estudio aborda la brecha en la comprensión de si las cargas de infección recurrentes y tratadas en hospitales, así como la exposición acumulativa a clases específicas de agentes antiinfecciosos, están asociadas con la incidencia de TND en la infancia temprana.

Metodología
Los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo, poblacional y de base nacional utilizando datos de reclamaciones del Seguro de Revisión y Evaluación de Salud (HIRA) de Corea del Sur, que cubren aproximadamente el 98% de la población.

• Definición de la cohorte: El estudio realizó un seguimiento de niños nacidos entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2014, hasta el 30 de junio de 2021.
• Grupos de exposición:
  • Grupo de infección: Niños con hospitalizaciones relacionadas con infecciones repetidas (≥5 ingresos) antes del 31 de diciembre de 2020. La inclusión requería un diagnóstico de enfermedad infecciosa primaria o secundaria y una prescripción de antiinfecciosos.
  • Grupo de control: Niños hospitalizados por hernia inguinal, una condición quirúrgica no inflamatoria, que sirve como control negativo para minimizar la confusión relacionada con la hospitalización general y el estrés inflamatorio.
• Emparejamiento y covariables: Se realizó un emparejamiento por índice de propensión (1:1) basado en sexo, edad en la fecha índice y comorbilidades tempranas (epilepsia, asma, enfermedades perinatales y malformaciones congénitas diagnosticadas durante el primer año).
• Resultos: Los resultados principales incluyeron diagnósticos de TDI (F70-79), trastornos del desarrollo generalizados y específicos (F80-89), TDAH (F90) y cualquier diagnóstico psiquiátrico (códigos F). Un análisis secundario examinó los resultados acompañados de prescripciones de medicamentos psicotrópicos.
• Cuantificación de la exposición: La carga de infección se midió mediante la frecuencia de hospitalización. La exposición a antiinfecciosos se cuantificó mediante el número acumulado de agentes distintos utilizados, los días totales de exposición y las clases de agentes específicos (antibacterianos, antimicóticos, antivirales).
• Análisis estadístico: Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar los hazard ratios (HR). Los análisis de subgrupos evaluaron las relaciones dosis-respuesta con respecto a la frecuencia de hospitalización, el recuento de agentes y la duración de la exposición.

Resultados clave
La cohorte emparejada incluyó 53,464 niños (26,732 en cada grupo).

• Asociación general: En comparación con los controles, los niños con hospitalizaciones relacionadas con infecciones exhibieron tasas de incidencia de TND significativamente más altas. Los Hazard Ratios (HR) ajustados fueron:
  • Trastorno del Desarrollo Intelectual (TDI): 1.80 (IC 95% 1.54–2.12)
  • Trastornos del Desarrollo (TD): 1.59 (IC 95% 1.44–1.76)
  • TDAH: 1.57 (IC 95% 1.44–1.72)
  • Cualquier diagnóstico psiquiátrico: 1.57 (IC 95% 1.47–1.68)
• Relaciones dosis-respuesta:
  • Frecuencia de hospitalización: Se observó una asociación graduada; los niños con ≥20 hospitalizaciones presentaron HR más altos para todos los resultados en comparación con aquellos con 5–9 hospitalizaciones.
  • Recuento de agentes: La exposición a ≥10 agentes antiinfecciosos distintos se asoció con un aumento del riesgo de TDI (HR 1.92) y otros trastornos en comparación con 1–4 agentes.
  • Especificidad de la clase de agente:
    • Antibacterianos: Mostraron una asociación graduada con un mayor riesgo de TND.
    • Antimicóticos: Se asociaron con un mayor riesgo en múltiples resultados (p. ej., TDI HR 1.93).
    • Antivirales: A diferencia de los agentes antibacterianos y antimicóticos, la exposición a antivirales no se asoció positivamente con los TND; de hecho, mostró una asociación inversa (p. ej., TDI HR 0.75), lo cual los autores advierten que no debe interpretarse como un efecto protector, sino que podría reflejar el contexto clínico subyacente o la confusión.
• Momento de la infección: En la cohorte no emparejada, las infecciones antes del primer año de edad parecían ser las más riesgosas. Sin embargo, tras el emparejamiento por índice de propensión (que reveló un desequilibrio de edad residual), el patrón cambió: las infecciones que ocurrieron después de la infancia (edades 1–2) mostraron asociaciones más fuertes con los TND, particularmente para los trastornos del desarrollo generalizados y el TDAH, mientras que las infecciones antes del primer año de edad no mostraron un aumento significativo del riesgo para estos resultados específicos en el análisis emparejado.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona evidencia sólida, derivada de un conjunto de datos nacional y extenso, de que las hospitalizaciones relacionadas con infecciones en la vida temprana y la exposición acumulativa a agentes antibacterianos y antimicóticos están asociadas con un mayor riesgo de diagnósticos posteriores de neurodesarrollo.

• Perspectiva mecanística: La falta distintiva de asociación con los agentes antivirales respalda la hipótesis de que la disrupción de la microbiota intestinal (disbiosis) y la activación inmunitaria, en lugar de la gravedad de la infección por sí sola, pueden ser vías críticas que vinculan las exposiciones en la vida temprana con los TND, ya que los agentes antibacterianos y antimicóticos alteran significativamente la diversidad microbiana y fúngica intestinal.
• Contribución metodológica: Al utilizar las hospitalizaciones por hernia inguinal como grupo de control, el estudio intenta aislar los efectos de la infección y la exposición antimicrobiana del estrés general de la hospitalización y las condiciones inflamatorias, ofreciendo una comparación más refinada que los estudios que utilizan controles sanos.
• Implicación clínica: Los hallazgos sugieren que la carga de infecciones tratadas en hospitales y la clase específica de antiinfecciosos utilizados pueden servir como marcadores de riesgo a nivel poblacional para los TND, particularmente para las infecciones que ocurren después de la infancia temprana.

Limitaciones
Los autores señalan explícitamente varias limitaciones:

• Restricciones de los datos: Los datos de reclamaciones carecen de información clínica detallada sobre la gravedad de la infección, confirmación microbiológica e indicaciones específicas para las prescripciones, lo que limita la inferencia causal.
• Confusión residual: A pesar del emparejamiento, pueden persistir factores no medidos como el estatus socioeconómico, la salud mental de los padres y las prácticas de cuidado.
• Sesgo de vigilancia: El aumento del contacto con los servicios de salud entre niños con hospitalizaciones recurrentes puede llevar a una detección más temprana o frecuente de los TND.
• Generalizabilidad: Los resultados pueden estar influenciados por las características únicas del sistema de salud de Corea del Sur, donde las tasas de admisión hospitalaria son altas debido a la accesibilidad.
• Desequilibrio de edad: Persistió un desequilibrio residual en la edad tras el emparejamiento, lo cual los autores abordaron mediante un análisis estratificado, pero reconocen como una fuente potencial de sesgo.

El artículo concluye que, si bien las asociaciones observadas son significativas, deben interpretarse con cautela y no implican una relación causal directa. Se requieren más estudios mecánicos para aclarar las vías que involucran la activación inmunitaria y las alteraciones de la microbiota.