Early-life anti-infective exposure and subsequent neurodevelopmental disorders: a nationwide propensity-matched cohort study

Resumo Técnico: Exposição Precoce a Anti-infecciosos e Desordens do Neurodesenvolvimento Subsequentes

Definição do Problema
As desordens do neurodesenvolvimento (DND), incluindo o transtorno do desenvolvimento intelectual (TDI), o transtorno do espectro autista (TEA) e o transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), representam uma carga de doença significativa ao longo da vida. Embora se saiba que infecções no início da vida causam morbidade durante janelas críticas do neurodesenvolvimento, as evidências existentes sobre a carga infecciosa cumulativa e o impacto específico de diferentes classes de agentes anti-infecciosos (antibacterianos, antimicóticos, antivirais) permanecem limitadas. Estudos anteriores foram frequentemente restringidos por escopos estreitos, focando apenas em infecções pré-natais, no primeiro ano de vida ou apenas na exposição a antibacterianos, e utilizando frequentemente controles saudáveis que podem não contabilizar adequadamente fatores de confusão relacionados à gravidade da hospitalização ou ao estresse inflamatório. Este estudo aborda a lacuna na compreensão de se as cargas de infecção recorrente, tratadas em ambiente hospitalar, e a exposição cumulativa a classes específicas de agentes anti-infecciosos estão associadas à incidência de DNDs na primeira infância.

Metodologia
Os autores conduziram um estudo de coorte retrospectivo, populacional e de base nacional, utilizando dados de sinistros do Seguro de Revisão e Avaliação de Saúde (HIRA) da Coreia do Sul, cobrindo aproximadamente 98% da população.

• Definição da Coorte: O estudo acompanhou crianças nascidas entre 1º de janeiro de 2007 e 31 de dezembro de 2014, até 30 de junho de 2021.
• Grupos de Exposição:
  • Grupo de Infecção: Crianças com internações relacionadas a infecções repetidas (≥5 internações) até 31 de dezembro de 2020. A inclusão exigiu um diagnóstico de doença infecciosa primária ou secundária e uma prescrição de anti-infeccioso.
  • Grupo de Controle: Crianças hospitalizadas por hérnia inguinal, uma condição cirúrgica não inflamatória, servindo como um controle negativo para minimizar o fator de confusão relacionado à hospitalização geral e ao estresse inflamatório.
• Pareamento e Covariáveis: Foi realizado o pareamento por escore de propensão (1:1) com base no sexo, idade na data índice e comorbidades precoces (epilepsia, asma, doenças perinatais e malformações congênitas diagnosticadas no primeiro ano de vida).
• Desfechos: Os desfechos primários incluíram diagnósticos de TDI (F70-79), transtornos do desenvolvimento generalizados e específicos (F80-89), TDAH (F90) e qualquer diagnóstico psiquiátrico (códigos F). Uma análise secundária examinou desfechos acompanhados de prescrições de medicamentos psicotrópicos.
• Quantificação da Exposição: A carga de infecção foi medida pela frequência de hospitalização. A exposição a anti-infecciosos foi quantificada pelo número cumulativo de agentes distintos utilizados, dias totais de exposição e classes de agentes específicos (antibacterianos, antimicóticos, antivirais).
• Análise Estatística: Modelos de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para estimar as razões de risco (HR). Análises de subgrupos avaliaram as relações dose-resposta em relação à frequência de hospitalização, contagem de agentes e duração da exposição.

Principais Resultados
A coorte pareada incluiu 53.464 crianças (26.732 em cada grupo).

• Associação Geral: Em comparação aos controles, as crianças com hospitalizações relacionadas a infecções exibiram taxas de incidência de DND significativamente mais altas. As Razões de Risco ajustadas (HR) foram:
  • Transtorno do Desenvolvimento Intelectual (TDI): 1,80 (IC 95% 1,54–2,12)
  • Transtornos do Desenvolvimento (TD): 1,59 (IC 95% 1,44–1,76)
  • TDAH: 1,57 (IC 95% 1,44–1,72)
  • Qualquer Diagnóstico Psiquiátrico: 1,57 (IC 95% 1,47–1,68)
• Relações Dose-Resposta:
  • Frequência de Hospitalização: Observou-se uma associação graduada; crianças com ≥20 hospitalizações apresentaram HRs mais altos para todos os desfechos em comparação com aquelas com 5–9 hospitalizações.
  • Contagem de Agentes: A exposição a ≥10 agentes anti-infecciosos distintos foi associada ao aumento do risco de TDI (HR 1,92) e outros transtornos em comparação com 1–4 agentes.
  • Especificidade da Classe de Agente:
    • Antibacterianos: Mostraram uma associação graduada com o aumento do risco de DND.
    • Antimicóticos: Associados ao aumento do risco em múltiplos desfechos (ex: TDI HR 1,93).
    • Antivirais: Diferentemente dos agentes antibacterianos e antimicóticos, a exposição a antivirais não foi positivamente associada aos DNDs; de fato, mostrou uma associação inversa (ex: TDI HR 0,75), o que os autores alertam não ser interpretado como um efeito protetor, mas sim refletir potencialmente o contexto clínico subjacente ou confusão.
• Tempo da Infecção: No grupo não pareado, as infecções antes de 1 ano de idade pareceram ser as mais arriscadas. No entanto, após o pareamento por escore de propensão (que revelou um desequilíbrio de idade residual), o padrão mudou: infecções ocorrendo após a infância (idades de 1–2 anos) mostraram associações mais fortes com DNDs, particularmente para transtornos do desenvolvimento generalizados e TDAH, enquanto as infecções antes de 1 ano de idade não mostraram aumento significativo de risco para esses desfechos específicos na análise pareada.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo fornece evidências robustas, derivadas de um conjunto de dados nacional e abrangente, de que as hospitalizações relacionadas a infecções no início da vida e a exposição cumulativa a agentes antibacterianos e antimicóticos estão associadas a um maior risco de diagnósticos neurodesenvolvimentais subsequentes.

• Insight Mecanístico: A ausência distinta de associação com agentes antivirais apoia a hipótese de que a disbiose do microbioma intestinal e a ativação imunológica, em vez da gravidade da infecção isoladamente, podem ser vias críticas ligando as exposições precoces às DNDs, uma vez que os agentes antibacterianos e antimicóticos alteram significativamente a diversidade microbiana e fúngica intestinal.
• Contribuição Metodológica: Ao utilizar as hospitalizações por hérnia inguinal como grupo de controle, o estudo tenta isolar os efeitos da infecção e da exposição antimicrobiana do estresse geral da hospitalização e das condições inflamatórias, oferecendo uma comparação mais refinada do que estudos que utilizam controles saudáveis.
• Implicação Clínica: Os achados sugerem que a carga de infecções tratadas em ambiente hospitalar e a classe específica de anti-infecciosos utilizados podem servir como marcadores de risco em nível populacional para DNDs, particularmente para infecções ocorrendo após a infância.

Limitações
Os autores explicitamente observam várias limitações:

• Restrições de Dados: Os dados de sinistros carecem de informações clínicas detalhadas sobre a gravidade da infecção, confirmação microbiológica e indicações específicas para as prescrições, o que limita a inferência causal.
• Confusão Residual: Apesar do pareamento, fatores não mensurados, como status socioeconômico, saúde mental dos pais e práticas de cuidado, podem persistir.
• Viés de Vigilância: O aumento do contato com os serviços de saúde entre crianças com hospitalizações recorrentes pode levar a uma detecção mais precoce ou frequente de DNDs.
• Generalizabilidade: Os resultados podem ser influenciados pelas características únicas do sistema de saúde da Coreia do Sul, onde as taxas de admissão hospitalar são altas devido à acessibilidade.
• Desequilíbrio de Idade: Um desequilíbrio residual de idade permaneceu após o pareamento, o qual os autores trataram através de análise estratificada, mas reconhecem como uma potencial fonte de viés.

O artigo conclui que, embora as associações observadas sejam significativas, elas devem ser interpretadas com cautela e não implicam uma relação causal direta. Estudos mecanísticos adicionais são necessários para esclarecer as vias envolvendo a ativação imunológica e as alterações no microbioma.