The trade-off between parsimony and model complexity for understanding biomedical mechanisms from mathematical models

In het complexe landschap van kankeronderzoek staan wetenschappers vaak voor een moeilijke keuze: een eenvoudige kaart bouwen die gemakkelijk te lezen is maar belangrijke terreinen mist, of een gedetailleerde, complexe kaart construeren die elke heuvel en vallei vastlegt, maar zo ingewikkeld wordt dat hij moeilijk te gebruiken is. Deze spanning vormt de kern van wiskundige modellering, een vakgebied waar onderzoekers vergelijkingen gebruiken om te simuleren hoe ziekten groeien en hoe behandelingen deze kunnen stoppen. Het doel is niet louter het trekken van een lijn die past bij eerdere gegevenspunten, maar het begrijpen van de verborgen biologische machinerie die achter die punten schuilgaat. Bij het bestuderen van eierstokkanker, een ziekte die vaak laat wordt gediagnosticeerd en resistent wordt tegen standaard chemotherapie, is het begrijpen van deze mechanismen een kwestie van leven of dood. Onderzoekers moeten beslissen hoeveel biologisch detail ze in hun modellen opnemen. Te weinig detail, en het model kan niet verklaren waarom een behandeling voor de ene patiënt wel werkt en voor de andere niet. Te veel detail, en het model wordt een verstrengeld web van gissingen dat niet vertrouwd kan worden. De uitdaging ligt in het vinden van het ideale evenwicht waarbij het model eenvoudig genoeg is om betrouwbaar te zijn, maar complex genoeg om de ware geheimen van de ziekte te onthullen.

Een team van onderzoekers aan de Université de Montréal en het CHU Sainte-Justine Azrieli Research Centre zette zich in om deze uitdaging te navigeren met behulp van twee verschillende muismodellen van hooggradig sereus ovariumcarcinoom. Eén model, bekend als MP, vertegenwoordigt tumoren die vaardig zijn in een specifiek DNA-reparatiemechanisme, terwijl het andere model, MPB1, tumoren vertegenwoordigt die deze reparatiecapaciteit missen. Deze twee typen tumoren reageren zeer verschillend op behandeling, met name op een veelvoorkomend chemotherapeutisch middel genaamd cisplatine en een nieuw type therapie bekend als immuuncheckpointblokkade, die het eigen immuunsysteem van het lichaam helpt om kanker te bestrijden. De onderzoekers bouwden een hiërarchie van wiskundige modellen, beginnend met de eenvoudigst mogelijke beschrijving van tumorgroei en voegden geleidelijk lagen van biologische complexiteit toe. Ze begonnen met een basismodel dat simpelweg beschreef hoe een tumor expandeert totdat deze een omvanglimiet bereikt. Vervolgens voegden ze een laag toe om te beschrijven hoe het chemotherapeutische middel door het lichaam beweegt en cellen doodt. Ten slotte construeerden ze de meest complexe versie, die de interacties tussen de tumor, het immuunsysteem en de medicijnen omvatte, waarbij werd bijgehouden hoe natuurlijke killercellen en T-cellen de tumormilieu in- en uitgaan.

De onderzoekers ontdekten dat het eenvoudigste model, hoewel goed in het voorspellen van de totale omvang van de tumor in de loop van de tijd, er niet in slaagde de biologische redenen achter de verschillen tussen de twee muistypen te verklaren. Wanneer ze naar de cijfers keken die door dit eenvoudige model werden gegenereerd, waren de resultaten verwarrend; het model suggereerde dat het medicijn de groeisnelheid van de tumor in de ene muis veranderde en de maximale grootte in de andere, maar het kon niet duidelijk onderscheid maken tussen deze twee effecten. Echter, toen ze overschakelden naar het complexere model dat de specifieke mechanica van het medicijn bevatte, kwam er een helder beeld naar voren. Het complexe model onthulde dat de MPB1-tumoren ongeveer acht keer gevoeliger waren voor de dodende kracht van cisplatine dan de MP-tumoren. Dit specifieke inzicht, dat het eenvoudige model verborg, toonde aan dat het verschil in behandelingssucces niet alleen een kwestie was van groeisnelheid, maar een fundamenteel verschil in de manier waarop het medicijn de kankercellen aanviel.

Het verhaal werd nog onthullender toen de onderzoekers het immuunsysteem aan de vergelijking toevoegden. In het eenvoudigste perspectief is het immuunsysteem slechts een andere factor die de tumorgroei vertraagt. Maar door de specifieke interacties tussen immuuncellen en de tumor te modelleren, ontdekten de onderzoekers dat de twee muistypen hun immuunverdediging op zeer verschillende manieren onderdrukken. De MP-tumoren bleken veel effectiever te zijn in het uitschakelen van de immuuncellen die hen proberen aan te vallen, wat in feite de natuurlijke verdediging van het lichaam afzwakt. In contrast hiermee waren de MPB1-tumoren minder succesvol in deze onderdrukking. Wanneer de onderzoekers een simulatie uitvoerden van het gebruik van immuuncheckpointblokkade-therapie, voorspelde het complexe model dat deze behandeling veel beter zou werken op de MPB1-tumoren. Dit deed het door specifiek de snelheid te verlagen waarmee de tumor de immuuncellen uitschakelt, een mechanisme dat het eenvoudige model niet kon detecteren. Het model toonde aan dat de therapie bij de MPB1-tumoren het immuunsysteem succesvol had heractiveerd, wat leidde tot een significante daling in het vermogen van de tumor om zich voor de aanval te verschuilen.

Misschien wel de meest opvallende bevinding kwam voort uit de simulaties waarbij de onderzoekers de chemotherapie en de immuuntherapie combineerden. Het complexe model voorspelde dat de superieure respons gezien bij de MPB1-muizen te danken was aan een krachtige één-twee-slag: de tumor was niet alleen gevoeliger voor de directe dodende kracht van het medicijn, maar het medicijn triggerde ook een sterke rekrutering van immuuncellen naar de tumorlocatie. Bij de MP-muizen was deze immuunrekrutering vrijwel afwezig. Het model suggereerde dat de MPB1-tumoren profiteerden van zowel het directe doden van cellen door het medicijn als het feit dat het medicijn het immuunsysteem hielp om de rest te vinden en te vernietigen. Dit dubbele mechanisme verklaarde waarom de combinatiebehandeling zo effectief was in de ene groep maar niet in de andere. De onderzoekers merkten op dat hoewel het eenvoudigste model vaak een betere statistische fit bood bij de ruwe gegevens, het geen inzicht bood in deze onderliggende oorzaken. De complexere modellen, ondanks dat ze moeilijker te bouwen waren en meer gegevens vereisten om door te staan, boden de biologische helderheid die nodig was om te begrijpen waarom de behandelingen werkten.

De studie concludeert dat het uitsluitend vertrouwen op statistische maten om het "beste" model te kiezen misleidend kan zijn als het doel het begrijpen van biologie is. Een model dat de gegevens perfect past, kan nog steeds biologisch onjuist zijn als het cruciale mechanismen negeert. De onderzoekers hebben aangetoond dat door zorgvuldig een balans te vinden tussen eenvoud en het noodzakelijke biologische detail, zij specifieke redenen voor succes of falen van een behandeling konden blootleggen. Ze vonden dat de HR-deficiënte MPB1-tumoren, die een specifiek type menselijke eierstokkanker nabootsen, beter reageren omdat ze inherent kwetsbaarder zijn voor het medicijn en minder in staat zijn om het immuunsysteem uit te schakelen. Dit begrip, afgeleid van een model dat expliciet immuuncellen en effecten van medicijnen bijhield, biedt een duidelijker routekaart voor toekomstig onderzoek dan een simpele curve-fitting oefening ooit zou kunnen doen. Het werk onderstreept dat in de zoektocht naar het begrijpen van kanker, soms de meest nuttige kaart degene is die de meeste details toont, mits deze gebouwd is op een fundament van betrouwbare gegevens.