The trade-off between parsimony and model complexity for understanding biomedical mechanisms from mathematical models

がん研究という複雑な領域において、科学者たちはしばしば困難な選択に直面する。それは、読みやすくても重要な地形を見落としてしまう単純な地図を作るか、あるいは、あらゆる丘や谷を捉えるほど詳細で複雑な地図を作るものの、あまりに複雑すぎて使い物にならなくなるか、という選択である。この緊張感は、数学的モデリングの核心にある。これは、病気がどのように増殖し、治療がそれをどのように阻止し得るかをシミュレートするために方程式を用いる分野である。目標は、単に過去のデータポイントに適合する線を引くことではなく、それらのポイントを駆動している隠れた生物学的メカニズムを理解することである。多くの場合、診断が遅れ、標準的な化学療法に対して耐性を示すことが多い卵巣がんを研究する際、これらのメカニズムを理解することは生死に関わる問題である。研究者は、モデルにどの程度の生物学的詳細を含めるべきかを決定しなければならない。詳細が少なすぎれば、モデルはなぜある患者には治療が効き、別の患者には効かないのかを説明できない。詳細が多すぎれば、モデルは信頼できない推測の絡み合った網となってしまう。課題は、モデルが信頼できるほど単純でありながら、疾患の真の秘密を明らかにするほど複雑であるという、絶妙なバランスを見つけ出すことにある。

モントリオール大学とCHUサント＝ジュスティーヌ・アズリエリ研究センターの研究チームは、高グレード漿液性卵巣がんの2つの異なるマウスモデルを用いて、この課題に取り組んだ。MPとして知られる一方のモデルは、特定のDNA修復メカニズムに長けた腫瘍を表しており、もう一方のMPB1は、この修復能力を欠いた腫瘍を表している。これら2種類の腫瘍は、治療、特に一般的な化学療法薬であるシスプラチンと、体の免疫系ががんを攻撃するのを助ける免疫チェックポイント阻害療法と呼ばれる新しいタイプの治療に対して、全く異なる反応を示す。研究者たちは、腫瘍の成長に関する最も単純な記述から始まり、徐々に生物学的な複雑さの層を加えていくという、数学的モデルの階層を構築した。彼らは、腫瘍がサイズの上限に達するまでどのように拡大するかを単純に記述する基本的なモデルから始めた。次に、化学療法薬が体内でどのように移動し、細胞を死滅させるかを記述する層を加えた。最後に、腫瘍、免疫系、および薬剤の間の相互作用を含み、ナチュラルキラー細胞やT細胞が腫瘍環境にどのように出入りするかを追跡する、最も複雑なバージョンを構築した。

研究者たちは、最も単純なモデルは腫瘍の経時的なサイズを予測することには優れているものの、2種類のマウス間の違いを生む生物学的な理由を説明することには失敗することを発見した。この単純なモデルから生成された数値を見ると、結果は混乱を招くものであった。モデルは、薬剤が一方のマウスでは腫瘍の成長率を変化させ、他方ではその最大サイズを変化させたことを示唆していたが、これら2つの効果を明確に区別することができなかった。しかし、薬剤の具体的なメカニズムを含むより複雑なモデルに切り替えると、鮮明な図が浮かび上がった。複雑なモデルは、MPB1腫瘍がMP腫瘍よりもシスプラチンの殺細胞能力に対して約8倍敏感であることを明らかにした。単純なモデルが不明瞭にしていたこの具体的な洞察は、治療成功の差が単なる成長速度の問題ではなく、薬剤ががん細胞を攻撃する方法における根本的な違いであることを示したのである。

研究者が方程式に免疫系を加えると、物語はさらに明らかになった。最も単純な視点では、免疫系は腫瘍の成長を遅らせる単なる一つの要因に過ぎない。しかし、免疫細胞と腫瘍の間の特定の相互作用をモデリングすることで、研究者たちは、2種類のマウスが免疫防御を抑制する方法が大きく異なることを発見した。MP腫瘍は、自身を攻撃しようとする免疫細胞を無力化することにおいて非常に効果的であり、本質的に体の自然な防御を鈍らせていることが判明した。対照的に、MPB1腫瘍はこの抑制において成功していなかった。研究者が免疫チェックポイント阻害療法を用いたシミュレーションを行った際、複雑なモデルは、この治療がMPB1腫瘍に対してより効果的に作用することを予測した。それは、腫瘍が免疫細胞を無力化する割合を具体的に減少させることによって行われた。これは、単純なモデルでは検出できなかったメカニズムである。モデルは、MPB1腫瘍において、この療法が免疫系を再活性化させることに成功し、その結果、腫瘍の攻撃から隠れる能力が大幅に低下することを示した。

おそらく最も衝撃的な発見は、研究者がシミュレーションの中で化学療法と免疫療法を組み合わせた時に得られたものである。複雑なモデルは、MPB1マウスで見られた優れた反応は、強力な「ワンツーパンチ」によるものであると予測した。すなわち、腫瘍は薬剤による直接的な殺細胞能力に対してより敏感であるだけでなく、薬剤が腫瘍部位への免疫細胞の動員を強力に引き起こすという点である。MPマウスにおいては、この免疫動員は事実上存在しなかった。モデルは、MPB1腫瘍が、薬剤による直接的な細胞死と、薬剤が免疫系が見つけて破壊するのを助けるという、両方のメカニズムから恩恵を受けていることを示唆した。この二重のメカニズムが、なぜ一方のグループでは組み合わせ療法が非常に効果的であり、他方ではそうではないのかを説明した。研究者たちは、単純なモデルの方が生のデータに対する統計的な適合性が高い場合が多い一方で、根本的な原因についての洞察は提供しないことを指摘した。より複雑なモデルは、構築が難しく、それを支持するためのより多くのデータを必要とするものの、なぜ治療が機能するのかを理解するために必要な生物学的な明晰さを提供した。

本研究は、統計的な指標のみに基づいて「最良」のモデルを選択することは、生物学を理解することが目的であるならば、誤解を招く可能性があると結論づけている。重要なメカニズムを無視していれば、データに完璧に適合するモデルであっても、生物学的には間違っている可能性がある。研究者たちは、単純さと必要な生物学的詳細とのバランスを注意深く取ることで、治療の成功または失敗の具体的な理由を明らかにできることを実証した。彼らは、ヒトの卵巣がんを模したHR欠損MPB1腫瘍が、薬剤に対して本質的に脆弱であり、かつ免疫系を遮断する能力が低いために、より良好な反応を示すことを発見した。免疫細胞と薬剤の効果を明示的に追跡したモデルから得られたこの理解は、単純な曲線適合作業よりも、将来の研究に向けたより明確なロードマップを提供する。この研究は、がんを理解しようとする探求において、時には最も有用な地図とは、信頼できる基盤の上に構築されている限り、最も詳細な情報を示す地図であるということを強調している。