The trade-off between parsimony and model complexity for understanding biomedical mechanisms from mathematical models

Dans le paysage complexe de la recherche sur le cancer, les scientifiques sont souvent confrontés à un choix difficile : construire une carte simple, facile à lire mais omettant des terrains importants, ou construire une carte détaillée et complexe qui capture chaque colline et chaque vallée, mais qui devient si compliquée qu'elle est difficile à utiliser. Cette tension est au cœur de la modélisation mathématique, un domaine où les chercheurs utilisent des équations pour simuler la croissance des maladies et la manière dont les traitements pourraient les arrêter. L'objectif n'est pas simplement de tracer une ligne qui s'ajuste aux données passées, mais de comprendre la machinerie biologique cachée qui régit ces points. En étudiant le cancer de l'ovaire, une maladie souvent diagnostiquée tardivement et qui devient résistante à la chimiothérapie standard, la compréhension de ces mécanismes est une question de vie ou de mort. Les chercheurs doivent décider de la quantité de détails biologiques à inclure dans leurs modèles. Trop peu de détails, et le modèle ne peut expliquer pourquoi un traitement fonctionne pour un patient mais échoue pour un autre. Trop de détails, et le modèle devient un réseau de suppositions emmêlées en lesquelles on ne peut avoir confiance. Le défi consiste à trouver le point d'équilibre où le modèle est assez simple pour être fiable, tout en étant assez complexe pour révéler les véritables secrets de la maladie.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Montréal et du Centre de recherche CHU Sainte-Justine Azrieli s'est donné pour mission de relever ce défi en utilisant deux modèles de souris distincts de cancer de l'ovaire de haut grade séreux. Un modèle, appelé MP, représente des tumeurs qui sont compétentes dans un mécanisme spécifique de réparation de l'ADN, tandis que l'autre, MPB1, représente des tumeurs qui sont dépourvues de cette capacité de réparation. Ces deux types de tumeurs répondent de manière très différente au traitement, particulièrement à un médicament de chimiothérapie courant appelé cisplatine, et à un nouveau type de thérapie connue sous le nom de blocage des points de contrôle immunitaire, qui aide le propre système immunitaire du corps à combattre le cancer. Les chercheurs ont construit une hiérarchie de modèles mathématiques, en commençant par la description la plus simple possible de la croissance tumorale et en ajoutant progressivement des couches de complexité biologique. Ils ont commencé par un modèle de base qui décrivait simplement comment une tumeur se développe jusqu'à atteindre une limite de taille. Ils ont ensuite ajouté une couche pour décrire comment le médicament de chimiothérapie circule dans le corps et tue les cellules. Enfin, ils ont construit la version la plus complexe, qui incluait les interactions entre la tumeur, le système immunitaire et les médicaments, suivant le mouvement des cellules tueuses naturelles (natural killer) et des lymphocytes T entrant et sortant de l'environnement tumoral.

Les chercheurs ont constaté que le modèle le plus simple, bien qu'efficace pour prédire la taille globale de la tumeur au fil du temps, ne parvenait pas à expliquer les raisons biologiques des différences entre les deux types de souris. Lorsqu'ils ont examiné les chiffres générés par ce modèle simple, les résultats étaient déroutants ; le modèle suggérait que le médicament modifiait le taux de croissance de la tumeur chez une souris et sa taille maximale chez l'autre, mais il ne pouvait pas distinguer clairement ces deux effets. Cependant, lorsqu'ils sont passés au modèle plus complexe incluant la mécanique spécifique du médicament, un tableau clair est apparu. Le modèle complexe a révélé que les tumeurs MPB1 étaient environ huit fois plus sensibles au pouvoir de destruction du cisplatine que les tumeurs MP. Cette observation spécifique, que le modèle simple occultait, a montré que la différence de succès du traitement n'était pas seulement une question de vitesse de croissance, mais une différence fondamentale dans la manière dont le médicament attaquait les cellules cancéreuses.

L'histoire est devenue encore plus révélatrice lorsque les chercheurs ont ajouté le système immunitaire à l'équation. Dans la vision la plus simple, le système immunitaire n'est qu'un facteur supplémentaire qui ralentit la croissance de la tumeur. Mais en modélisant les interactions spécifiques entre les cellules immunitaires et la tumeur, les chercheurs ont découvert que les deux types de souris suppriment leurs défenses immunitaires de manières très différentes. Il a été constaté que les tumeurs MP étaient beaucoup plus efficaces pour désactiver les cellules immunitaires qui tentent de les attaquer, neutralisant ainsi la défense naturelle du corps. En revanche, les tumeurs MPB1 étaient moins performantes dans cette suppression. Lorsque les chercheurs ont simulé l'utilisation de la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire, le modèle complexe a prédit que ce traitement fonctionnerait bien mieux sur les tumeurs MPB1. Il y parvenait en réduisant spécifiquement le taux auquel la tumeur désactivait les cellules immunitaires, un mécanisme que le modèle simple ne pouvait détecter. Le modèle a montré que pour les tumeurs MPB1, la thérapie réveillait avec succès le système immunitaire, entraînant une baisse significative de la capacité de la tumeur à se cacher de l'attaque.

La découverte la plus frappante est peut-être survenue lorsque les chercheurs ont combiné la chimiothérapie et l'immunothérapie dans leurs simulations. Le modèle complexe a prédit que la réponse supérieure observée chez les souris MPB1 était due à un puissant « coup de deux » : la tumeur était non seulement plus sensible au pouvoir de destruction directe du médicament, mais le médicament déclenchait également un fort recrutement de cellules immunites vers le site tumoral. Chez les souris MP, ce recrutement immunitaire était pratiquement inexistant. Le modèle a suggéré que les tumeurs MPB1 bénéficiaient à la fois de la mort cellulaire directe causée par le médicament et de l'aide apportée par le médicament au système immunitaire pour trouver et détruire le reste. Ce double mécanisme expliquait pourquoi la thérapie combinée était si efficace dans un groupe mais pas dans l'autre. Les chercheurs ont noté que si le modèle le plus simple offrait souvent un meilleur ajustement statistique aux données brutes, il n'offrait aucune perspective sur ces causes sous-jacentes. Les modèles plus complexes, bien que plus difficiles à construire et nécessitant plus de données pour les soutenir, fournissaient la clarté biologique nécessaire pour comprendre pourquoi les traitements fonctionnaient.

L'étude conclut que se fier uniquement aux mesures statistiques pour choisir le « meilleur » modèle peut être trompeur si l'objectif est de comprendre la biologie. Un modèle qui s'ajuste parfaitement aux données peut tout de même être biologiquement erroné s'il ignore des mécanismes clés. Les chercheurs ont démontré qu'en équilibrant soigneusement la simplicité et le détail biologique nécessaire, ils pouvaient découvrir les raisons spécifiques du succès ou de l'échec d'un traitement. Ils ont trouvé que les tumeurs MPB1 déficientes en HR, qui imitent un type spécifique de cancer de l'ovaire humain, répondent mieux car elles sont intrinsèquement plus vulnérables au médicament et sont moins capables de désactiver le système immunitaire. Cette compréhension, dérivée d'un modèle qui suivait explicitement les cellules immunitaires et les effets des médicaments, offre une feuille de route plus claire pour les recherches futures qu'un simple exercice d'ajustement de courbes. Ce travail souligne que dans la quête de compréhension du cancer, parfois, la carte la plus utile est celle qui présente le plus de détails, à condition qu'elle soit bâtie sur un fondement de données fiables.