Rifaximin Combined with Probiotics for Functional Diarrhea: A Prospective Cohort Study

Technische Samenvatting: Rifaximine gecombineerd met Probiotica voor Functionele Diarree

Probleemstelling
Functionele diarree (FDr) is een chronische stoornis in de interactie tussen darm en hersenen die ongeveer 5,6% van de bevolking in China treft, gekenmerkt door losse of waterige ontlasting. Hoewel probiotica veel worden gebruikt om de darmmicrobiota te reguleren, is hun effectiviteit als monotherapie vaak inconsistent. Rifaximine, een niet-absorbeerbaar breedspectrumantibioticum, heeft veelbelovende resultaten getoond bij microbiota-gerelateerde stoornissen zoals diarree-predominant irriteerbare darmsyndroom (IBS-D), maar sluitend bewijs met betrekking tot de specifieke bruikbaarheid bij FDr blijft schaars. Er is een behoefte om te evalueren of het combineren van rifaximine met probiotica-therapie superieure klinische uitkomsten biedt vergeleken met enkel probiotica voor deze specifieke populatie.

Methodologie
De studie was een single-center, niet-gerandomiseerde prospectieve cohortstudie uitgevoerd aan het Second Affiliated Hospital of Soochow University (China) tussen april 2022 en juni 2024.

• Deelnemers: 133 volwassenen (leeftijd 18–65) gediagnosticeerd met FDr volgens de Rome IV-criteria werden geïncludeerd. Patiënten werden toegewezen aan behandelgroepen op basis van voorkeur na artsencounseling in plaats van randomisatie.
• Interventies:
  • Rifaximine-plus-Probiotica (RP) Groep: Ontving rifaximine (400 mg tweemaal daags gedurende 6 dagen) gecombineerd met Bacillus licheniformis (0,25g TID gedurende 12 dagen) en Lactobacillus acidophilus (0,5g TID gedurende 12 dagen).
  • Alleen Probiotica (PO) Groep: Ontving hetzelfde probiotica-regime zonder rifaximine.
• Eindpunten:
  • Primair: Ontlastingsconsistentie gemeten met de Bristol Stool Form Scale (BSFS) bij de baseline (T1), aan het einde van de behandeling (T2) en 1 maand na de behandeling (T3).
  • Secundair: Gemiddeld aantal dagelijkse ontledigingen (Daily BMs), aandrang tot defecatie en incomplete evacuatie.
  • Exploratief: Aanwezigheid van flatulentie, borborygmi, slijm en schuimende ontlasting.
• Statistische Analyse: Gegevens werden geanalyseerd met aangepaste ordinale repeated-measures modellen voor ontlastingsconsistentie en generalized estimating equations (GEE) of repeated-measures lineaire modellen voor andere uitkomsten. Modellen werden aangepast voor geslacht en ziekteduur. Paarvergelijkingen werden gecorrigeerd met de Bonferroni-methode.

Belangrijkste Resultaten
Onder 121 patiënten die de follow-up voltooiden (62 in de RP-groep, 59 in de PO-groep), vertoonden beide groepen een significante verbetering in ontlastingsconsistentie en symptoomreductie over de tijd.

• Ontlastingsconsistentie: Hoewel de algehele groep-tijd interactie niet significant was ($P=0,080$), bevoordeelde de 1-maands (T3) groep-tijd schatting de RP-groep ($OR=0,399$, 95% CI 0,165–0,964, $P=0,041$). Beschrijvend gezien verbeterde de mediane BSFS-score in de RP-groep van 6 naar 4 bij T2 en bleef op 4 bij T3, terwijl de score in de PO-groep verbeterde naar 5 bij T2 maar terugviel naar 6 bij T3.
• Dagelijkse Ontledigingen: Beide groepen ervoeren een significante afname in dagelijkse ontledigingen. De algehele groep-tijd interactie was significant ($P=0,009$). Bij T3 vertoonde de RP-groep een statistisch significant lagere frequentie van ontledigingen vergeleken met de PO-groep (gemiddeld verschil = -0,568, 95% CI -1,036 tot -0,101; aangepaste $P=0,005$).
• Andere Symptomen: Aandrang en incomplete evacuatie verbeterden significant in beide groepen over de tijd, maar er werden geen statistisch significante verschillen tussen de groepen waargenomen op enig tijdstip.
• Exploratieve Uitkomsten: De RP-groep vertoonde een significant lager risico op frequente flatulentie bij T3 vergeleken met de PO-groep ($P=0,046$). Er werden geen duidelijke verschillen tussen de groepen gevonden voor borborygmi, slijm of schuimende ontlasting.
• Veiligheid: Er zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Beide regimes werden goed verdragen.

Betekenis en Claims
De auteurs concluderen dat de combinatie van rifaximine en probiotica geassocieerd is met een betere instandhouding van de verbetering in ontlastingsconsistentie en een lagere ontlastingsfrequentie één maand na de behandeling vergeleken met alleen probiotica. Zij stellen dat hoewel probiotica een fundamentele therapie bieden, de toevoeging van rifaximine een kortetermijnvoordeel voor de instandhouding van FDr-symptomen kan bieden.

De paper behoudt echter een bescheiden toon met betrekking tot deze claims. De auteurs stellen expliciet dat:

1. De bevindingen exploratief zijn en bevestiging vereisen in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's).
2. Het onderzoeksontwerp (niet-gerandomiseerde, op patiëntvoorkeur gebaseerde allocatie) potentieel selectiebias en residuele confounding introduceert.
3. De waargenomen voordelen voornamelijk zichtbaar zijn bij de 1-maands follow-up in plaats van onmiddellijk bij voltooiing van de behandeling, wat wijst op een rol in de korte termijn instandhouding in plaats van onmiddellijke verlichting.
4. Het specifieke rifaximine-regime dat werd gebruikt (400 mg BID gedurende 6 dagen) gebaseerd was op lokale klinische praktijk en betaalbaarheid, en niet op een standaard registratieprotocol voor FDr, en daarmee geen geoptimaliseerde doseringsstrategie vaststelt.

De studie benadrukt het potentieel van het combineren van antimicrobiële en probiotische strategieën voor FDr, maar benadrukt dat het huidige bewijs onvoldoende is om definitief de superioriteit over alleen probiotica te claimen zonder verder rigoureus onderzoek.