Multicellular Co-development Promotes Maturation of Human Stem Cell-Derived Neural Networks
Deze studie toont aan dat een lineage-unrestricted differentiation (LUD) benadering, die het mogelijk maakt dat neuronen en glia gezamenlijk ontwikkelen uit humane neurale stamcellen, de structurele, moleculaire en functionele maturatie van neurale netwerken significant verbetert vergeleken met traditionele lineage-directed methoden, waardoor een fysiologisch relevanter in vitro model wordt gecreëerd voor het bestuderen van hersenontwikkeling en ziekte.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Het menselijk brein is geen verzameling geïsoleerde onderdelen die in stilte werken; het is een bruisende stad waar verschillende soorten arbeiders samen de infrastructuur moeten bouwen en onderhouden. In de ontwikkelende hersenen rijpen neuronen, die elektrische signalen overbrengen, niet alleen. Ze groeien naast astrocyten, die de neuronen ondersteunen en reguleren, en oligodendrocyten, die de verbindingen tussen hen isoleren. Decennialang werden wetenschappers die de menselijke hersenen in een laboratoriumschaaltje probeerden te bestuderen geconfronteerd met een dilemma. Om een duidelijk beeld te krijgen van hoe neuronen werken, kweekten ze deze vaak in isolatie, gescheiden van de ondersteunende cellen die hen van nature omringen. Hoewel deze aanpak de experimenten makkelijker controleerbaar maakte, heeft het de neuronen mogelijk in een staat van ontwikkelingsarrest achtergelaten, waardoor ze niet de volledige volwassenheid bereikten die ze in een levend lichaam zouden behalen. De vraag bleef of het dwingen van deze verschillende celtypen om samen te groeien, waarbij de natuurlijke omgeving van de ontwikkelende hersenen wordt nagebootst, zou helpen om ze tot meer realistische modellen voor het bestuderen van de menselijke gezondheid en ziekte te maken.
Een team van onderzoekers zette zich in om dit idee te testen door een nieuwe manier te creëren om menselijke hersencellen in het laboratorium te kweken. In plaats van stamcellen een enkel pad te laten volgen om alleen neuronen of alleen ondersteunende cellen te worden, lieten ze de cellen hun eigen lot kiezen. Ze plaatsten menselijke neurale stamcellen in een eenvoudige, serumvrije omgeving en voegden een specifieke groeifactor toe die de overleving van veel verschillende hersenceltypen ondersteunt. Ze dwongen de cellen niet om iets specifieks te worden. In plaats daarvan lieten ze neuronen, astrocyten en de voorlopers van isolerende cellen samen ontstaan uit hetzelfde startpunt. Deze methode, die de onderzoekers lineage-unrestricted differentiation (lijn-onbeperkte differentiatie) noemen, stelde de verschillende celtypen in staat om met elkaar te interageren en elkaar te beïnvloeden terwijl ze groeiden, precies zoals ze dat doen tijdens de menselijke ontwikkeling.
De resultaten toonden aan dat deze aanpak een veel robuuster en volwassener netwerk van cellen creëerde. Wanneer de onderzoekers deze gemengde culturen vergeleken met de traditionele methode waarbij neuronen alleen worden gekweekt, ontdekten ze dat de gemengde culturen sterkere en beter georganiseerde verbindingen ontwikkelden. De structuren waar neuronen met elkaar communiceren, bekend als synapsen, waren groter en beter gerangschikt in de gemengde culturen. Bovendien was de elektrische activiteit van deze netwerken krachtiger en hield deze langer aan. In de traditionele culturen waar neuronen alleen werden gekweekt, begon de elektrische activiteit vroeg, maar vervaagde deze snel. In de gemengde culturen begon de activiteit iets later, maar werd deze sterker en bleef deze tot wel zestig dagen stabiel, wat wijst op een veerkrachtiger en functioneler systeem.
Om te begrijpen hoe dicht deze in het lab gekweekte cellen bij echt menselijk hersenweefsel lagen, analyseerden de onderzoekers de genetische instructies binnen de cellen. Ze vonden dat de neuronen die in de gemengde cultuur waren gegroeid, bijna al hun actieve genen deelden met neuronen uit de menselijke foetale cortex, de buitenste laag van de hersenen die verantwoordelijk is voor complexe gedachten. De ondersteunende cellen, of astrocyten, vertoonden ook een sterke genetische gelijkenis met hun tegenhangers in de ontwikkelende menselijke hersenen, vooral wanneer ze werden vergeleken met ondersteunende cellen die onder standaard laboratoriumcondities met dierlijk serum zijn gekweekt. De ondersteunende cellen in de gemengde cultuur leken zich in een gezonde, ontwikkelingsfase te bevinden in plaats van in een gestreste of reactieve staat, wat vaak wordt gezien bij cellen die in isolatie worden gekweekt.
De studie testte ook hoe deze cellen reageerden op stress. Wanneer de onderzoekers de culturen blootstelden aan hoge concentraties glutamaat, een chemische stof die in overmaat toxisch kan zijn voor hersencellen, presteerden de gemengde culturen veel beter dan de culturen met alleen neuronen. De gemengde culturen vertoonden minder celsterfte en een meer gecontroleerde reactie op de chemische stress. De aanwezigheid van de ondersteunende cellen leek de neuronen te helpen de stress te beheersen, door de plotselinge stijging van calcium binnen de cellen te dempen en hen te beschermen tegen schade. Dit suggereert dat de omgeving waarin de cellen groeien een cruciale rol speelt in hoe ze met uitdagingen omgaan, een factor die vaak over het hoofd wordt gezien wanneer cellen in isolatie worden bestudeerd.
Deze bevindingen suggereren dat de weg naar het creëren van nauwkeurige modellen van de menselijke hersenen in een schaaltje niet ligt in het isoleren van specifieke celtypen, maar in het recreëren van de complexe omgeving waarin zij van nature ontwikkelen. Door verschillende hersencellijnen samen te laten groeien, waren de onderzoekers in staat om culturen te genereren die structureel, genetisch en functioneel dichter bij de ontwikkelende menselijke hersenen liggen dan eerdere methoden. Deze aanpak biedt een eenvoudiger, toegankelijker platform voor wetenschappers om te bestuderen hoe de hersenen zich vormen, hoe ze reageren op letsel en hoe ziekten deze delicate interacties kunnen verstoren. Het benadrukt dat het potentieel van stamcellen om volwassen, functioneel hersenweefsel te worden niet alleen afhangt van de cellen zelf, maar ook van het gezelschap dat ze houden terwijl ze groeien.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.