Multicellular Co-development Promotes Maturation of Human Stem Cell-Derived Neural Networks
Cette étude démontre qu'une approche de différenciation sans restriction de lignage (LUD), qui permet aux neurones et aux cellules gliales de se développer conjointement à partir de cellules souches neurales humaines, améliore significativement la maturation structurelle, moléculaire et fonctionnelle des réseaux neuronaux par rapport aux méthodes traditionnelles de lignage dirigé, créant ainsi un modèle in vitro plus physiologiquement pertinent pour l'étude du développement cérébral et des maladies.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Le cerveau humain n'est pas une collection de parties isolées travaillant en silence ; c'est une ville bouillonnante où différents types de travailleurs doivent construire et entretenir l'infrastructure ensemble. Dans le cerveau en développement, les neurones, qui transportent des signaux électriques, ne mûrissent pas seuls. Ils croissent aux côtés des astrocytes, qui soutiennent et régulent les neurones, et des oligodendrocytes, qui isolent les connexions entre eux. Pendant des décennies, les scientifiques tentant d'étudier le cerveau humain dans une boîte de Pétri ont été confrontés à un dilemme. Pour obtenir une vue claire du fonctionnement des neurones, ils les cultivaient souvent de manière isolée, en les séparant des cellules de soutien qui les entourent naturellement. Bien que cette approche ait facilité le contrôle des expériences, elle a pu laisser les neurones dans un état de développement arrêté, les empêchant d'atteindre la pleine maturité qu'ils atteindraient dans un corps vivant. La question restait de savoir si le fait de forcer ces différents types de cellules à croître ensemble, en imitant l'environnement naturel du cerveau en développement, aiderait à en faire des modèles plus réalistes pour l'étude de la santé et des maladies humaines.
Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de tester cette idée en créant une nouvelle façon de cultiver des cellules cérébrales humaines en laboratoire. Au lieu de guider les cellules souches sur un chemin unique pour qu'elles deviennent soit uniquement des neurones, soit uniquement des cellules de soutien, ils ont permis aux cellules de choisir leur propre destin. Ils ont placé des cellules souches neurales humaines dans un environnement simple, sans sérum, et ont ajouté un facteur de croissance spécifique qui favorise la survie de nombreux types de cellules cérébrales. Ils n'ont pas forcé les cellules à devenir quoi que ce soit de spécifique. Au lieu de cela, ils ont laissé les neurones, les astrocytes et les précurseurs des cellules isolantes émerger ensemble à partir du même point de départ. Cette méthode, que les chercheurs appellent la différenciation non restreinte de lignée, a permis aux différents types de cellules d'interagir et de s'influencer mutuellement au fur et à mesure de leur croissance, tout comme ils le font lors du développement humain.
Les résultats ont montré que cette approche a créé un réseau de cellules beaucoup plus robuste et mature. Lorsque les chercheurs ont comparé ces cultures mixtes aux méthodes traditionnelles de culture de neurones seuls, ils ont constaté que les cultures mixtes développaient des connexions plus fortes et plus organisées. Les structures où les neurones communiquent entre eux, appelées synapses, étaient plus grandes et mieux organisées dans les cultures mixtes. De plus, l'activité électrique de ces réseaux était plus puissante et durait plus longtemps. Dans les cultures traditionnelles où les neurones étaient cultivés seuls, l'activité électrique commençait tôt mais s'estompait rapidement. Dans les cultures mixtes, l'activité mettait un peu plus de temps à débuter, mais elle devenait plus forte et restait stable pendant soixante jours, suggérant un système plus résilient et fonctionnel.
Pour comprendre à quel point ces cellules cultivées en laboratoire étaient proches du véritable tissu cérébral humain, les chercheurs ont analysé les instructions génétiques à l'intérieur des cellules. Ils ont découvert que les neurones cultivés dans la culture mixte partageaient presque tous leurs gènes actifs avec les neurones du cortex cortical fœtal humain, la couche externe du cerveau responsable de la pensée complexe. Les cellules de soutien, ou astrocytes, présentaient également une forte ressemblance génétique avec leurs homologues du cerveau humain en développement, surtout lorsqu'elles étaient comparées aux cellules de soutien cultivées dans des conditions de laboratoire standards incluant du sérum animal. Les cellules de soutien dans la culture mixte semblaient être dans un état de développement sain plutôt que dans un état de stress ou de réaction, ce qui est souvent observé chez les cellules cultivées de manière isolée.
L'étude a également testé la réponse de ces cellules au stress. Lorsque les chercheurs ont exposé les cultures à des niveaux élevés de glutamate, une substance chimique qui peut être toxique pour les cellules cérébrales en excès, les cultures mixtes s'en sont beaucoup mieux sorties que les cultures de neurones seuls. Les cultures mixtes ont présenté moins de mort cellulaire et une réaction plus contrôlée au stress chimique. La présence des cellules de soutien semble avoir aidé les neurones à gérer le stress, en atténuant la poussée de calcium à l'intérieur des cellules et en les protégeant des dommages. Cela suggère que l'environnement dans lequel les cellules croissent joue un rôle critique dans leur capacité à gérer les défis, un facteur qui est souvent omis lorsque les cellules sont étudiées de manière isolée.
Ces découvertes suggèrent que la voie vers la création de modèles précis du cerveau humain dans une boîte ne consiste pas à isoler des types de cellules spécifiques, mais à recréer l'environnement complexe dans lequel ils se développent naturellement. En permettant à différentes lignées de cellules cérébrales de croître ensemble, les chercheurs ont pu générer des cultures qui sont structurellement, génétiquement et fonctionnellement plus proches du cerveau humain en développement que les méthodes précédentes. Cette approche offre une plateforme plus simple et plus accessible pour que les scientifiques étudient comment le cerveau se forme, comment il répond aux blessures et comment les maladies pourraient perturber ces interactions délicates. Elle souligne que le potentiel des cellules souches à devenir un tissu cérébral mature et fonctionnel dépend non seulement des cellules elles-mêmes, mais aussi de la compagnie qu'elles tiennent pendant leur croissance.
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