Adult hippocampal neurogenesis is age dependent and differently modulated in male and female wild house mice

Het brein is geen statisch orgaan dat zichzelf voltooid tijdens de kindertijd; bij veel zoogdieren, waaronder mensen, blijft het gedurende het hele leven nieuwe zenuwcellen aanmaken. Dit proces, bekend als volwassen hippocampale neurogenese, vindt plaats in een specifiek gebied genaamd de hippocampus, die essentieel is voor leren, geheugen en emotionele balans. Denk aan dit gebied als een bouwplaats waar verse neuronen worden geboren, rijpen en vervolgens integreren in bestaande netwerken om het brein te helpen zich aan te passen aan nieuwe ervaringen. Wetenschappers weten al lang dat deze constructie vertraagt naarmate dieren ouder worden, maar het grootste deel van onze kennis komt uit het bestuderen van muizen in steriele laboratoria. Deze laboratoriummuizen leven in perfecte, onveranderlijke omstandigheden, wat de vraag oproept: veroudert het brein op dezelfde manier wanneer een dier geconfronteerd wordt met de echte wereld, met zijn onvoorspelbare weer, sociale strijd en de constante noodzaak om voedsel te vinden en roofdieren te vermijden? Om dit te beantwoorden, hadden onderzoekers wilde dieren nodig wiens levens volledig gedocumenteerd waren van geboorte tot dood, zodat ze kond van kunnen zien hoe leeftijd en de eigen chemische signalen van het lichaam in een natuurlijke omgeving met elkaar interageren.

Een team van wetenschappers zette zich scharpe om dit te onderzoeken door een grote populatie wilde huismuizen te bestuderen die in een schuur nabij Zürich, Zwitserland, leefden. Deze specifieke groep muizen is meer dan twee decennia nauwlettend gevolgd, wat betekent dat de onderzoekers de exacte leeftijd van elk gevangen individu kenden, variërend van twee maanden tot meer dan twee jaar oud. Op één dag in december vingen ze 73 van deze muizen — 32 mannetjes en 41 vrouwtjes — en verzamelden zorgvuldig hun hersenen en kleine monsters van hun haar. Het doel was om het aantal nieuwe, jonge zenuwcellen in de hippocampus te tellen en te zien hoe die aantallen veranderen met de leeftijd. Ze wilden ook begrijpen hoe de interne chemie van het lichaam dit proces beïnvloedt. Hiervoor analyseerden ze de haarstalen op niveaus van stresshormonen, geslachtshormonen en signaalmoleculen genaamd endocannabinoïden. In tegenstelling tot bloedtesten, die alleen laten zien wat er op een enkel moment in het lichaam gebeurt, werkt haar als een trage bandrecorder die de hormoonspiegels van de afgelopen twee tot drie maanden bewaart. Dit stelde de wetenschappers in staat om de langdurige chemische omgeving te zien waarin elke muis heeft geleefd.

De meest opvallende bevinding was dat leeftijd de sterkste factor was die bepaalde hoeveel nieuwe hersencellen er werden aangemaakt. Naarmate de muizen ouder werden, daalde de productie van nieuwe neuronen scherp, volgens een steile daling die opmerkelijk vergelijkbaar was met wat bij laboratoriummuizen is gezien. Deze daling vond plaats bij zowel mannetjes als vrouwtjes, en het was zo consistent dat leeftijd alleen bijna alle variatie in het aantal gevonden nieuwe cellen kon verklaren. Interessant genoeg, terwijl het aantal nieuwe cellen daalde, bleef het totale aantal volwassen zenuwcellen in de hippocampus stabiel, wat suggereert dat het brein zijn kernstructuur behoudt, zelfs als het stopt met het toevoegen van nieuwe onderdelen. De onderzoekers controleerden ook of de stress van het vangen en hanteren de resultaten beïnvloedde, maar ze vonden dat de tijd die de muizen in kooien doorbrachten vóór het onderzoek, of de tijd tussen de dood en de verwijdering van de hersenen, geen impact had op de tellingen. De afname was een natuurlijk onderdeel van veroudering, en geen artefact van de studiemethode.

Toen de wetenschappers naar de hormonen keken die in het haar waren opgeslagen, werd het beeld complexer en onthulde het verrassende verschillen tussen de geslachten. In isolatie was een hoger niveau van het stresshormoon corticosteron gekoppeld aan minder nieuwe hersencellen, wat overeenkwam met eerdere ideeën over stress die schadelijk is voor het brein. Evenzo waren hogere niveaus van testosteron en progesteron ook geassocieerd met een daling in de productie van nieuwe cellen, een bevinding die in strijd was met de verwachting dat testosteron het brein bij mannetjes zou beschermen. Echter, wanneer de onderzoekers alle hormonen samen analyseerden terwijl ze rekening hielden met de leeftijd van het dier, veranderde het verhaal. Het stresshormoon corticosteron verloor zijn significantie als voorspeller. In plaats daarvan hing de invloed van de andere chemicaliën volledig af van de vraag of de muis een mannetje of een vrouwtje was.

Bij vrouwtjesmuizen werd de afname van nieuwe hersencellen primair gedreven door leeftijd, gevolgd door de niveaus van testosteron en progesteron. De onderzoekers merkten op dat de progesteronspiegels bij vrouwtjes stijgen met het aantal zwangerschappen dat ze hebben gehad, en zij vonden dat een geschiedenis van veel zwangerschappen sterk verbonden was met minder nieuwe hersencellen. Dit suggereert dat voor vrouwtjes de biologische kosten van voortplanting kunnen afwegen tegen het vermogen van het brein om nieuwe neuronen te genereren. Bij mannetjesmuizen was de dynamiek anders. De belangrijkste chemische voorspeller voor nieuwe hersencellen was geen hormoon, maar een endocannabinoïde genaamd 2-arachidonoylglycerol, of 2-AG. Dit molecuul, dat deel uitmaakt van het natuurlijke signaleringssysteem van het lichaam, vertoonde een positieve relatie met de groei van nieuwe cellen bij mannetjes. Zelfs toen rekening werd gehouden met de leeftijd, waren hogere niveaus van 2-AG bij mannetjes geassocieerd met meer nieuwe neuronen, wat het de sterkste enkele factor voor hen maakte. Voor vrouwtjes speelde deze chemische stof niet dezelfde dominante rol.

De studie concludeert dat hoewel veroudering de universele kracht is die de productie van hersencellen vertraagt, de chemische signalen die dit proces moduleren niet voor iedereen hetzelfde zijn. Het lichaam gebruikt geen enkel blauwdruk voor beide geslachten; in plaats daarvan creëert de wisselwerking tussen leeftijd, reproductieve geschiedenis en specifieke chemische signalen een uniek landschap voor mannetjes en vrouwtjes. De bevindingen suggereren dat in het wild de plasticiteit van het brein diep verbonden is met de levensgeschiedenis van een individu en geslachtsspecifieke fysiologie. Door verder te kijken dan de gecontroleerde omgeving van het laboratorium om dieren in hun natuurlijke habitat te observeren, hebben de onderzoekers ontdekt dat de regels die de hersengezondheid beheersen genuanceerder zijn dan voorheen gedacht. Het brein veroudert niet alleen; het veroudert verschillend afhankelijk van of je een mannetje of een vrouwtje bent, gevormd door de specifieke chemische signalen die zich gedurende maanden in het wild hebben opgehoopt.