Adult hippocampal neurogenesis is age dependent and differently modulated in male and female wild house mice

脳は、子供時代に完成して終わるような静的な器官ではありません。ヒトを含む多くの哺乳類において、脳は生涯を通じて新しい神経細胞を成長させ続けています。成体海馬神経発生として知られるこのプロセスは、学習、記憶、そして感情のバランスに不可欠な海馬と呼ばれる特定の領域で起こります。この領域を、新鮮なニューロンが誕生し、成熟し、そして既存のネットワークに統合されて脳が新しい経験に適応するのを助ける「建設現場」と考えてください。科学者たちは、動物が年を取るにつれてこの建設作業が鈍化することを古くから知っていましたが、私たちが理解していることのほとんどは、無菌状態の実験室でマウスを研究することから得られたものでした。これらの実験室のマウスは、完璧で変化のない環境で暮らしています。ここから疑問が生じます。予測不可能な天候、社会的な葛藤、そして食料を見つけ、捕食者を避けるための絶え間ない必要性に直面する「現実の世界」において、脳は同じように老化するのでしょうか？これに答えるために、研究者たちは、出生から死に至るまで完全に記録された野生動物を観察する必要がありました。これにより、自然な環境の中で、年齢と身体自身の化学信号がどのように相互作用するかを見ることができるからです。

研究チームは、スイスのチューリッヒ近郊の納屋に生息する、大規模な野生のハツカネズミの集団を研究することで、この調査を行いました。この特定のマウスのグループは20年以上にわたって注意深く観察されてきたため、研究者たちは捕獲された個体の正確な年齢（生後2ヶ月から2年以上まで）を知っていました。12月のある一日に、彼らはこれら73匹のマウス（オス32匹、メス41匹）を捕獲し、その脳と少量の毛髪サンプルを慎重に採取しました。目的は、海馬における新しく若い神経細胞の数を数え、その数が年齢とともにどのように変化するかを見ることでした。また、身体内部の化学物質がこのプロセスにどのように影響を与えるかを理解することも目的としました。そのため、彼らは毛髪サンプルを分析し、ストレスホルモン、性ホルモン、そしてエンドカンナビノイドと呼ばれるシグナル伝達分子のレベルを調べました。血液検査は、身体で起きている瞬間的な現象しか示しませんが、毛髪は「スロー・テープレコーダー」のように、過去2〜3ヶ月間のホルモンレベルの記録を保存します。これにより、科学者はそれぞれのマウスがどのような長期的な化学的環境の中で生きてきたかを知ることができました。

最も衝撃的な発見は、年齢こそが、どれだけの新しい脳細胞が作られているかを決定する単一かつ最強の要因であったことです。マウスが年を取るにつれて、新しいニューロンの生成は急激に減少し、実験室のマウスで見られたものと驚くほど似た急激な低下を示しました。この減少はオスとメスの両方で見られ、非常に一貫していたため、年齢だけで新しい細胞の数の変動のほぼすべてを説明することができました。興味深いことに、新しい細胞の数は減少しましたが、海馬における成熟した神経細胞の総数は安定しており、これは脳が新しい部分の追加を停止しても、その核心的な構造を維持していることを示唆しています。研究者たちは、捕獲やハンドリングによるストレスが結果に影響を与えたかどうかについても確認しましたが、マウスが検査を受ける前にケージ内で過ごした時間や、死後から脳を取り出すまでの時間がカウントに影響を与えることはありませんでした。この減少は自然な老化の一部であり、研究手法による人工的なものではありませんでした。

科学者が毛髪に蓄積されたホルモンを調べたとき、状況はより複雑になり、性別による驚くべき違いが明らかになりました。単独で見た場合、ストレスホルモンであるコルチコステロンの高レベルは、新しい脳細胞の減少と関連しており、これはストレスが脳に有害であるという従来の考えと一致していました。同様に、テストステロンやプロゲステロンの高レベルも、新しい細胞の生成の低下に関連しており、これはテストステロンがオスの脳を保護する可能性があるという予想に反する発見でした。しかし、研究者が年齢を考慮した上で、すべてのホルモンをまとめて分析したところ、物語は変わりました。ストレスホルモンであるコルチコステロンは、予測因子としての有意性を失いました。代わりに、他の化学物質の影響は、そのマウスがオスかメスかに完全に依存していました。

メスのマウスにおいて、新しい脳細胞の減少は主に年齢によって引き起こされ、次いでテストステロンとプロゲステロンのレベルによって引き起こされていました。研究者たちは、メスのプロゲステロンレベルは出産回数とともに上昇することに注目し、多くの出産経験が新しい脳細胞の減少と強く関連していることを見出しました。これは、メスにとって、繁殖の生物学的コストが、新しいニューロンを生成する能力とのトレードオフの関係にあることを示唆しています。オスのマウスでは、ダイナミクスが異なっていました。新しい脳細胞に対する最も重要な化学的予測因子は、ホルモンではなく、2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）と呼ばれるエンドカンナビノイドでした。この分子は、身体の自然なシグナル伝達システムの一部であり、オスの新しい細胞の成長と正の相関関係を示しました。年齢を考慮に入れたとしても、オスにおける高いレベルの2-AGは、より多くの新しいニューロンと関連しており、それが彼らにとっての最強の単一要因となりました。メスに対して、この化学物質は同じような支配的な役割を果たしませんでした。

本研究は、老化が新しい細胞生成を遅らせる普遍的な力である一方で、このプロセスを調節する化学的信号は、すべての人に対して同じではないと結論付けています。身体は、両方の性別に対して単一の設計図を使用しているのではなく、代わりに、年齢、繁殖歴、および特定の化学的信号の相互作用が、オスとメスにとって独自の景観を作り出しています。これらの知見は、野生環境において、脳の可塑性が個体のライフヒストリーと性特異的な生理機能に深く結びついていることを示唆しています。制御された実験室の環境を超えて、自然の生息地で動物を観察することで、研究者たちは、脳の健康を支配するルールが、これまで考えられていたよりもはるかに微細であることを明らかにしました。脳はただ老化するのではなく、あなたが野生のネズミとしてオスなのかメスなのかによって異なる老化をし、野生での生活を通じて蓄積された特定の化学的信号によって形作られているのです。