Limited T-cell presence despite extensive microglial HLA class II expression in the frontal cortex in Alzheimer’s disease

Het menselijk brein is geen geïsoleerde vesting; het onderhoudt een constante, stille dialoog met het immuunsysteem, de defensiemacht van het lichaam. Decennialang wisten wetenschappers al dat in de ziekte van Alzheimer de eigen immuuncellen van het brein, de zogenaamde microglia, zeer actief worden. Deze cellen fungeren als microscopische wachters die voortdurend op zoek gaan naar problemen. Een belangrijk teken van deze activiteit is de verschijning van een specifieke marker op hun oppervlak, bekend als HLA klasse II. In de taal van de immunologie is deze marker een vlag die zegt: "Ik ben klaar om een stukje van een probleem te tonen aan een gespecialiseerde soldaat genaamd een T-cel." Wanneer een T-cel deze vlag ziet, is deze bedoeld om in actie te komen, zich te vermenigvuldigen en te helpen bij het bestrijden van de dreiging. Omdat deze vlaggen zo talrijk zijn in de hersenen van mensen met Alzheimer, namen veel onderzoekers aan dat er een enorm leger van T-cellen aanwezig moet zijn, dat het hersenweefsel bestormt om de ziekte te bestrijden. Deze aanname heeft de manier waarop wetenschappers over de ziekte denken gevormd, waarbij zij suggereerden dat het immuunsysteem zich in een staat van totale oorlog bevindt binnen het brein.

Een nieuwe studie daarentegens daagt dit beeld van een overvol slagveld uit. Onderzoekers uit België en Duitsland gingen op zoek naar het daadwerkelijke aantal soldaten op de grond, in plaats van alleen maar naar de vlaggen te kijken. Ze onderzochten hersenweefsel uit de frontale cortex, het gebied achter het voorhoofd dat verantwoordelijk is voor het denken en plannen, van mensen die stierven aan de ziekte van Alzheimer. Ze bekeken ook weefsel van mensen die stierven zonder dementie. Met behulp van een techniek waarbij specifieabele cellen met verschillende kleuren worden gekleurd, telden ze de microglia die de HLA klasse II-vlag vertonen en vergeleken ze dat aantal met de werkelijke T-cellen die in hetzelfde weefsel werden gevonden. Ze voegden ook een geval toe van een andere, ernstige hersenontsteking genaamd acute disseminente encefalomyelitis, waarbij bekend is dat het immuunsysteem in een razernij verkeert, om te verzekeren dat hun telmethode de soldaten daadwerkelijk kon zien als ze er waren.

De resultaten onthulden een opvallende en onverwachte kloof tussen het signaal en de reactie. In de hersenen van mensen met Alzheimer vonden de onderzoekers een enorme hoeveelheid microglia die de HLA klasse II-vlag vertonen. Gemiddeld telden ze ongeveer 1 harde 18.000 van deze gevlagde cellen in elke vierkante centimeter hersenweefsel. Toch, toen ze zochten naar de T-cellen die deze vlaggen bedoeld waren aan te trekken, vonden ze er zeer weinig. In hetzelfde gebied vonden ze slechts ongeveer acht T-cellen per vierkante centimeter. Deze ratio is immens; voor elke enkele aanwezige T-cel waren er duizenden microglia die hun vlaggen zwaaiden. De onderzoekers ontdekten dat het aantal T-cellen in de Alzheimer-hersenen niet significant hoger was dan in de hersenen van mensen zonder dementie. Sterker nog, de T-cellen waren zo schaars dat ze verschenen als geïsoleerde, zeldzame bezoekers in plaats van een invallende macht.

Om te bevestigen dat hun methode niet simpelweg de cellen miste, onderzocht het team het weefsel van de patiënt met acute disseminente encefalomyelitis. In dat geval werkte de methode perfect en onthulde het dichte clusters van duizenden T-cellen per vierkante centimeter, precies zoals verwacht bij een ernstige inflammatoire ziekte. Deze vergelijking bewees dat het gebrek aan T-cellen in de Alzheimer-hersenen een echt biologisch gegeven was, en geen falen van de technologie. De studie keek ook naar verschillende typen T-cellen, inclusief die die de immuunrespons helpen en die die geïnfecteerde cellen doden. Beide typen waren zeldzaam, hoewel de dodende cellen iets gebruikelijker waren dan de helpers. Desalniettemin bleven hun aantallen minuscuul in vergelijking met de zee van microglia.

De onderzoekers controleerden ook of de weinige aanwezige T-cellen geclusterd waren nabij de kenmerkende plaques van Alzheimer, de kleverige klonters eiwit die zich in de hersenen ophopen. Ze ontdekten dat hoewel de microglia met de vlaggen vaak rond deze plaques verzameld waren, de T-cellen dat niet waren. De T-cellen waren willekeurig door het weefsel verspreid en vertoonden geen specifiek patroon van verzameling nabij de meest voor de hand liggende tekenen van de ziekte. Dit suggereert dat de microglia niet noodzakelijkerwijs interageren met deze zeldzame T-cellen op de manier die voorheen werd gedacht. In plaats van een gecoördineerde strijd, lijkt de scène meer op een enorme hoeveelheid wachters die paraat staan, terwijl de soldaten die zij bedoeld zijn te roepen, grotendeels afwezig zijn in de directe omgeving.

Deze ontdekking dwingt tot een heroverweging van hoe het immuunsysteem zich gedraagt bij de ziekte van Alzheimer. De aanwezigheid van de HLA klasse II-vlag op microglia betekent niet automatisch dat een groot leger van T-cellen betrokken is bij een gevecht binnen het hersenweefsel. De studie geeft aan dat de immuunrespons in Alzheimer anders kan zijn dan wat wordt gezien bij andere inflammatoire aandoeningen. De microglia kunnen deze vlaggen vertonen om redenen die niets te maken hebben met het rekruteren van een massale T-celinvasie, bijvoorbeeld als onderdeel van een bredere, subtielere vorm van surveillance of regulatie. Hoewel een klein aantal T-cellen aanwezig is, suggereert hun schaarste dat zij niet de primaire drijfveren zijn van de wijdverspreide immuunactiviteit in de hersenen. De bevindingen sluiten niet uit dat deze weinige cellen enige invloed hebben, maar ze maken duidelijk dat het immuunlandschap van Alzheimer niet wordt gedefinieerd door een dichte infiltratie van T-cellen.

De studie concludeert dat wetenschappers voorzichtig moeten zijn met de aanname dat de aanwezigheid van immuunmarkers gelijkstaat aan een massale aanwezigheid van immuuncellen. Het brein bij de ziekte van Alzheimer toont een complex beeld waarbij het immuunsysteem actief is, maar niet noodzakelijkerwijs op de manier van een totale oorlog met een invallend leger. De volgende stap voor onderzoekers is begrijpen wat deze zeldzame T-cellen daadwerkelijk doen en waarom de microglia zo actief zijn zonder hen. Dit werk benadrukt het belang van het kijken naar de werkelijke cellen in het weefsel, in plaats van uitsluitend te vertrouwen op genetische signalen die suggereren wat er aan de hand zou kunnen zijn. Door de werkelijke cellen te tellen, hebben de onderzoekers een helderder, meer geworteld beeld gegeven van de immuunomgeving in Alzheimer, waarmee zij laten zien dat het verhaal van de ziekte genuanceerder is dan een simpele strijd tussen microglia en T-cellen.