Asymptotic inference with flexible covariate adjustment under rerandomization and stratified rerandomization

Resumo Técnico: Inferência Assintótica com Ajuste de Covariáveis Flexível sob Rerandomização e Rerandomização Estratificada

Declaração do Problema
A rerandomização é um procedimento de randomização restrito projetado para controlar o desequilíbrio de covariáveis basais, descartando esquemas de alocação de tratamento que não atendem a um critério de equilíbrio pré-especificado. Embora as propriedades assintóticas dos estimadores não ajustados e ajustados linearmente sob rerandomização tenham sido amplamente estudadas dentro de um quadro baseado em desenho de população finita, permanece incerto se esses resultados se generalizam para a classe mais ampla de estimadores M. Esta classe inclui estratégias de ajuste de covariáveis flexíveis, como g-computação com modelos lineares generalizados, estimadores duplamente robustos para dados faltantes, modelos de efeitos mistos para ensaios randomizados em cluster e estimadores eficientes que utilizam aprendizes de máquina adaptativos aos dados. A literatura existente carece de teoria assintótica formal para esses estimadores sob rerandomização, criando uma lacuna na compreensão de como conduzir inferência válida quando o ajuste flexível é combinado com randomização restrita.

Metodologia
Os autores adotam um quadro baseado em amostragem de superpopulação, assumindo extrações independentes e identicamente distribuídas (i.i.d.) de uma distribuição desconhecida com momentos de segunda ordem finitos. O estudo abrange dois procedimentos de randomização principais:

1. Rerandomização: As atribuições de tratamento são regeneradas até que a distância de Mahalanobis (ou uma distância generalizada) da estatística de desequilíbrio em um subconjunto de covariáveis ($X_r$) caia abaixo de um limiar $t$.
2. Rerandomização Estratificada: Uma combinação de randomização estratificada (para garantir equilíbrio exato em estratos categóricos) e rerandomização (para controlar o desequilíbrio em covariáveis contínuas).

O artigo desenvolve teoria assintótica para estimadores M, definidos como soluções de equações de estimação $\sum \psi(O_i; \theta) = 0$, e estimadores eficientes baseados na função de influência eficiente (EIF) utilizando aprendizado de máquina duplo (DML) com ajuste cruzado. A análise aborda a correlação entre observações induzida pela rejeição de amostragem inerente à rerandomização.

Principais Contribuições e Resultados

1. Linearidade Assintótica e Invariância da Função de Influência:
   Os autores provam que, para qualquer estimador M que satisfaça condições de regularidade padrão, a linearidade assintótica e a função de influência permanecem idênticas sob randomização simples e rerandomização. Consequentemente, se um estimador é consistente sob randomização simples, ele permanece consistente sob rerandomização. Este resultado dispensa a necessidade de re-derivar funções de influência para estimadores M sob rerandomização.

2. Distribuição Assintótica Não Gaussiana:
   Diferentemente da randomização simples, que produz normalidade assintótica, a rerandomização geralmente leva a uma distribuição assintótica não gaussiana. A distribuição limite é mostrada como uma combinação linear de uma variável normal padrão e uma variável normal truncada:
   $$\sqrt{n}(\hat{\Delta} - \Delta) \xrightarrow{d} \sqrt{V} \left( \sqrt{1-R^2} z + \sqrt{R^2} r_{q,t} \right)$$
   onde $z \sim N(0,1)$, $r_{q,t}$ é uma variável normal truncada, $V$ é a variância assintótica sob randomização simples e $R^2$ mede o alinhamento entre a função de influência do estimador e as covariáveis rerandomizadas. Esta distribuição é simétrica e em forma de sino, mas possui uma variância reduzida por um fator dependente de $R^2$ e do limiar de equilíbrio $t$.

3. Condições para Normalidade Assintótica (Ignorabilidade da Rerandomização):
   O artigo identifica condições específicas sob as quais $R^2 = 0$, tornando a distribuição assintótica normal e o procedimento de rerandomização assintoticamente ignorável durante a fase de análise. Para estimadores comuns (ANCOVA, g-computação com regressão logística, DR-WLS e ANCOVA mista), a normalidade assintótica é alcançada se:

   • A alocação de tratamento estiver balanceada ($\pi=0.5$) e o estimando estiver na escala de diferença;
   • O modelo de regressão do desfecho incluir termos de interação tratamento-por-covariável para as variáveis de rerandomização; ou
   • O modelo de regressão do desfecho estiver corretamente especificado.
     Crucialmente, se o modelo de análise ajustar para as variáveis de rerandomização (e variáveis de estrato no caso estratificado), os procedimentos de inferência padrão baseados na normalidade assintótica permanecem válidos.

4. Extensão à Rerandomização Estratificada:
   Resultados paralelos são estabelecidos para rerandomização estratificada. A distribuição assintótica segue uma forma similar, com ajustes no componente de variância para contabilizar a redução de variância decorrente da estratificação. A condição para normalidade assintótica exige o ajuste tanto para as variáveis de rerandomização quanto para os indicadores de estrato.

5. Estimadores Eficientes com Aprendizado de Máquina:
   Os autores estendem essas descobertas a estimadores eficientes baseados na função de influência eficiente e aprendizes de máquina adaptativos aos dados (DML). Eles provam que, desde que os modelos de aprendizado de máquina ajustem para as variáveis de rerandomização, os estimadores permanecem semiparametricamente eficientes. A distribuição assintótica segue a mesma forma não gaussiana, a menos que o conjunto de ajuste inclua as variáveis de rerandomização, caso em que $R^2=0$ e a normalidade é restaurada. O artigo demonstra que a rerandomização não reduz o limite clássico de eficiência semiparamétrica, mas pode reduzir a variância de estimadores que não são ortogonais a covariáveis prognósticas.

Significado e Alegações
O artigo alega fornecer o primeiro desenvolvimento formal de teoria assintótica para uma classe geral de estimadores ajustados por covariáveis sob rerandomização e rerandomização estratificada. Seu significado principal reside em:

• Clarificar Procedimentos de Inferência: Demonstra que, para muitos estimadores comumente utilizados, se a análise ajustar adequadamente para as variáveis usadas no desenho de randomização, a inferência padrão (assumindo randomização simples) é assintoticamente válida. Isso simplifica a aplicação prática da rerandomização.
• Conectar Desenho e Análise: Os resultados conectam os benefícios baseados no desenho da rerandomização (melhor equilíbrio) com os benefícios baseados na análise do ajuste flexível de covariáveis, mostrando que os dois são complementares, mas que os ganhos de eficiência da rerandomização podem ser totalmente capturados pelo ajuste em grandes amostras.
• Validar Abordagens de Aprendizado de Máquina: O trabalho apoia o uso de aprendizes de máquina adaptativos aos dados em experimentos rerandomizados, provando sua otimalidade de eficiência e fornecendo a justificativa teórica necessária para seu comportamento assintótico.

Os autores observam que, embora seus resultados sejam derivados sob um quadro de superpopulação, eles servem como contrapartes baseadas em amostragem a resultados anteriores baseados em desenho para estimadores lineares. Eles reconhecem que, em amostras finitas, particularmente com tamanhos de amostra pequenos ou má especificação do modelo, a rerandomização pode ainda oferecer ganhos de precisão mesmo que a variância assintótica seja teoricamente inalterada, um fenômeno observado em suas simulações e reanálise de um experimento randomizado em cluster.