Asymptotic inference with flexible covariate adjustment under rerandomization and stratified rerandomization

Resumen Técnico: Inferencia Asintótica con Ajuste Flexible de Covariables bajo Rerandomización y Rerandomización Estratificada

Planteamiento del Problema
La rerandomización es un procedimiento de aleatorización restringida diseñado para controlar el desequilibrio de covariables basales descartando esquemas de asignación de tratamiento que no cumplen con un criterio de equilibrio preespecificado. Si bien las propiedades asintóticas de los estimadores no ajustados y ajustados linealmente bajo rerandomización han sido estudiadas extensamente dentro de un marco basado en diseño de población finita, sigue sin estar claro si estos resultados se generalizan a la clase más amplia de estimadores M. Esta clase incluye estrategias de ajuste flexible de covariables como la g-computación con modelos lineales generalizados, estimadores de doble robustez para datos faltantes, modelos de efectos mixtos para ensayos aleatorizados por conglomerados y estimadores eficientes que utilizan aprendices automáticos adaptativos a los datos. La literatura existente carece de una teoría asintótica formal para estos estimadores bajo rerandomización, lo que genera una brecha en la comprensión de cómo realizar inferencias válidas cuando el ajuste flexible se combina con la aleatorización restringida.

Metodología
Los autores adoptan un marco basado en el muestreo de una superpoblación, asumiendo extracciones independientes e idénticamente distribuidas (i.i.d.) de una distribución desconocida con momentos segundos finitos. El estudio abarca dos procedimientos de aleatorización principales:

1. Rerandomización: Las asignaciones de tratamiento se regeneran hasta que la distancia de Mahalanobis (o una distancia generalizada) de la estadística de desequilibrio en un subconjunto de covariables ($X_r$) cae por debajo de un umbral $t$.
2. Rerandomización Estratificada: Una combinación de aleatorización estratificada (para garantizar un equilibrio exacto en estratos categóricos) y rerandomización (para controlar el desequilibrio en covariables continuas).

El artículo desarrolla una teoría asintótica para estimadores M, definidos como soluciones a ecuaciones de estimación $\sum \psi(O_i; \theta) = 0$, y para estimadores eficientes basados en la función de influencia eficiente (EIF) utilizando aprendizaje automático doble (DML) con ajuste cruzado. El análisis aborda la correlación entre observaciones inducida por el muestreo de rechazo inherente a la rerandomización.

Contribuciones y Resultados Clave

1. Linealidad Asintótica e Invarianza de la Función de Influencia:
   Los autores demuestran que para cualquier estimador M que satisfaga condiciones de regularidad estándar, la linealidad asintótica y la función de influencia permanecen idénticas bajo aleatorización simple y rerandomización. En consecuencia, si un estimador es consistente bajo aleatorización simple, permanece consistente bajo rerandomización. Este resultado elimina la necesidad de volver a derivar funciones de influencia para estimadores M bajo rerandomización.

2. Distribución Asintótica No Gaussiana:
   A diferencia de la aleatorización simple, que produce normalidad asintótica, la rerandomización generalmente conduce a una distribución asintótica no gaussiana. Se demuestra que la distribución límite es una combinación lineal de una variable normal estándar y una variable normal truncada:
   $$\sqrt{n}(\hat{\Delta} - \Delta) \xrightarrow{d} \sqrt{V} \left( \sqrt{1-R^2} z + \sqrt{R^2} r_{q,t} \right)$$
   donde $z \sim N(0,1)$, $r_{q,t}$ es una variable normal truncada, $V$ es la varianza asintótica bajo aleatorización simple y $R^2$ mide la alineación entre la función de influencia del estimador y las covariables rerandomizadas. Esta distribución es simétrica y con forma de campana, pero tiene una varianza reducida por un factor dependiente de $R^2$ y el umbral de equilibrio $t$.

3. Condiciones para la Normalidad Asintótica (Ignorabilidad de la Rerandomización):
   El artículo identifica condiciones específicas bajo las cuales $R^2 = 0$, haciendo que la distribución asintótica sea normal y el procedimiento de rerandomización asintóticamente ignorable durante la etapa de análisis. Para estimadores comunes (ANCOVA, g-computación con regresión logística, DR-WLS y ANCOVA mixta), se logra la normalidad asintótica si:

   • La asignación de tratamiento está equilibrada ($\pi=0.5$) y el estimando está en la escala de diferencias;
   • El modelo de regresión del resultado incluye términos de interacción tratamiento-covariable para las variables de rerandomización; o
   • El modelo de regresión del resultado está correctamente especificado.
     Crucialmente, si el modelo de análisis ajusta por las variables de rerandomización (y las variables de estrato en el caso estratificado), los procedimientos de inferencia estándar basados en la normalidad asintótica permanecen válidos.

4. Extensión a la Rerandomización Estratificada:
   Se establecen resultados paralelos para la rerandomización estratificada. La distribución asintótica sigue una forma similar, con ajustes en el componente de varianza para tener en cuenta la reducción de la varianza por la estratificación. La condición para la normalidad asintótica requiere ajustar tanto por las variables de rerandomización como por los indicadores de estrato.

5. Estimadores Eficientes con Aprendizaje Automático:
   Los autores extienden estos hallazgos a estimadores eficientes basados en la función de influencia eficiente y aprendices automáticos adaptativos a los datos (DML). Demuestran que, siempre que los modelos de aprendizaje automático ajusten por las variables de rerandomización, los estimadores permanecen semiparamétricamente eficientes. La distribución asintótica sigue la misma forma no gaussiana a menos que el conjunto de ajuste incluya las variables de rerandomización, caso en el cual $R^2=0$ y se restaura la normalidad. El artículo demuestra que la rerandomización no reduce el límite clásico de eficiencia semiparamétrica, pero puede reducir la varianza de los estimadores que no son ortogonales a las covariables pronósticas.

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma proporcionar el primer desarrollo formal de la teoría asintótica para una clase general de estimadores ajustados por covariables bajo rerandomización y rerandomización estratificada. Su principal significado radica en:

• Clarificación de los Procedimientos de Inferencia: Demuestra que para muchos estimadores de uso común, si el análisis ajusta adecuadamente por las variables utilizadas en el diseño de aleatorización, la inferencia estándar (asumiendo aleatorización simple) es asintóticamente válida. Esto simplifica la aplicación práctica de la rerandomización.
• Puente entre Diseño y Análisis: Los resultados conectan los beneficios basados en el diseño de la rerandomización (mejor equilibrio) con los beneficios basados en el análisis del ajuste flexible de covariables, mostrando que ambos son complementarios, pero que las ganancias de eficiencia de la rerandomización pueden ser capturadas completamente por el ajuste en muestras grandes.
• Validación de Enfoques de Aprendizaje Automático: El trabajo respalda el uso de aprendices automáticos adaptativos a los datos en experimentos rerandomizados, demostrando su optimalidad de eficiencia y proporcionando la justificación teórica necesaria para su comportamiento asintótico.

Los autores señalan que, aunque sus resultados se derivan bajo un marco de superpoblación, sirven como contrapartes basadas en muestreo a resultados anteriores basados en diseño para estimadores lineales. Reconocen que en muestras finitas, particularmente con tamaños de muestra pequeños o especificación incorrecta del modelo, la rerandomización puede ofrecer aún ganancias de precisión incluso si la varianza asintótica teóricamente no cambia, un fenómeno observado en sus simulaciones y en el reanálisis de un experimento aleatorizado por conglomerados.