Effect modification and non-collapsibility leads to conflicting treatment decisions: a review of marginal and conditional estimands and recommendations for decision-making
Este artigo revisa como a presença combinada de modificação de efeito e não colapsabilidade pode fazer com que os estimandos marginais e condicionais produzam classificações de tratamento conflitantes, e fornece recomendações práticas para a tomada de decisão que utilizam a metarregressão de rede multinível para gerar ambos os tipos de estimativas para a população alvo.
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No mundo da saúde, médicos e formuladores de políticas enfrentam um desafio constante: decidir qual tratamento funciona melhor para um grupo específico de pessoas. Eles dependem de ensaios clínicos, que são experimentos cuidadosamente controlados, para encontrar as respostas. No entanto, as pessoas não são todas iguais. Algumas têm formas graves de uma doença, outras têm formas leves, e algumas carregam marcadores biológicos específicos que alteram a forma como seus corpos reagem ao medicamento. Quando um fator como este altera a eficácia de um tratamento, os cientistas chamam isso de "modificação de efeito". É um fato bem conhecido que, se um medicamento faz maravilhas para um tipo de paciente, mas mal ajuda outro, a melhor escolha para o grupo inteiro depende de quem compõe esse grupo.
Para tomar essas decisões, os pesquisadores frequentemente combinam dados de múltiplos ensaios para obter um panorama mais claro. Mas existe uma peculiaridade matemática que complica as coisas. Ao medir o sucesso de um tratamento, os cientistas frequentemente usam razões, como razões de chances (odds ratios) ou razões de risco (hazard ratios), que comparam a probabilidade de um evento acontecer em um grupo versus outro. Essas medidas são "não colapsáveis", uma forma técnica de dizer que o resultado médio para um grupo inteiro não é simplesmente uma média ponderada dos resultados dos indivíduos dentro dele. Por causa disso, a maneira como você calcula a média importa. Você pode calcular a média observando o efeito em cada pessoa e depois calculando a média desses efeitos, ou pode calcular a média observando as taxas de eventos globais para o grupo inteiro e comparando-as. Geralmente, esses dois métodos fornecem números ligeiramente diferentes, mas geralmente concordam sobre qual tratamento é melhor.
Um novo artigo de David Phillippo e seus colegas revela que essa concordância não é garantida. Os pesquisadores mostram que, quando a modificação de efeito está presente, essas duas formas de calcular a média podem levar a conclusões completamente opostas. Um método pode sugerir que o Tratamento A é a melhor escolha para toda a população, enquanto o outro método sugere que o Tratamento B é superior. Isso acontece porque os dois métodos estão, na verdade, respondendo a duas perguntas diferentes. Um pergunta: "Qual tratamento oferece o melhor benefício médio para os pacientes individuais?" enquanto o outro pergunta: "Qual tratamento resulta no menor número total de eventos negativos para toda a população?". Quando a eficácia de um tratamento varia significamente entre diferentes tipos de pacientes, a resposta a essas duas perguntas pode divergir.
Os autores ilustram esse conflito usando uma série de simulações. Em um cenário, eles modelaram uma população onde um biomarcador específico tornava um tratamento altamente eficaz para algumas pessoas, mas menos eficaz para outras. Quando calcularam o benefício médio para o indivíduo, os dados apontavam um medicamento como o vencedor claro. No entanto, quando calcularam a taxa de eventos global para todo o grupo, um medicamento diferente apareceu como a melhor escolha. Neste exemplo específico, escolher o medicamento que minimizava o número total de eventos negativos significava que 75 por cento da população receberia um tratamento que era, na verdade, inferior para eles pessoalmente. Inversamente, escolher o medicamento que seria o melhor para o indivíduo médio resultaria em um número total maior de eventos negativos em toda a população.
Essa descoberta desafia a suposição comum de que sempre existe um único "melhor" tratamento para uma população. Os pesquisadores argumentam que o conflito surge porque as curvas matemáticas que representam a probabilidade de um evento para diferentes tratamentos podem se cruzar. Se um tratamento é melhor para um subgrupo, mas pior para outro, e esses subgrupos são misturados, a média geral pode inverter a classificação. Isso é particularmente relevante para desfechos de tempo até o evento, como tempos de sobrevivência, onde a presença de qualquer característica do paciente, mesmo que não altere o efeito do tratamento, pode fazer com que o risco médio mude ao longo do tempo.
O artigo também examina as ferramentas atualmente utilizadas para ajustar essas diferenças entre populações de estudo. Métodos como a comparação indireta ajustada por pareamento e a comparação de tratamento simulado são amplamente utilizados para adaptar os resultados dos ensaios a uma população alvo específica. No entanto, os autores demonstram que esses métodos frequentemente produzem estimativas que são específicas apenas para a população do estudo original e não podem ser facilmente transportadas para uma nova população com características diferentes. Eles identificam um método mais avançado, a metarregressão de rede multinível, como a única abordagem atual capaz de produzir ambos os tipos de estimativas — as do indivíduo e as do grupo — em qualquer população alvo.
Em última análise, os autores recomendam que os tomadores de decisão parem de confiar em um único número para fazer escolhas. Em vez disso, eles devem observar tanto as estimativas do nível individual quanto as do nível populacional. Se ambos os métodos concordarem sobre o melhor tratamento, a decisão é direta. Se eles discordarem, isso sinaliza que a população não é uniforme e que uma decisão única para todos pode ser subótima. Nesses casos, o melhor curso de ação pode ser dividir a população em subgrupos e atribuir tratamentos diferentes para cada grupo. Essa abordagem garante que os pacientes recebam o tratamento que é melhor para suas características específicas, em vez de forçar um compromisso que pode deixar a maioria em uma situação pior. O artigo conclui que, embora identificar esses subgrupos seja difícil e exija um trabalho estatístico cuidadoso, é a única maneira de resolver o conflito entre maximizar o benefício individual e minimizar o dano total quando a modificação de efeito está presente.
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