Effect modification and non-collapsibility leads to conflicting treatment decisions: a review of marginal and conditional estimands and recommendations for decision-making
Este artículo revisa cómo la presencia combinada de modificación de efecto y no colapsabilidad puede causar que los estimandos marginales y condicionales produzcan clasificaciones de tratamiento conflictivas, y proporciona recomendaciones prácticas para la toma de decisiones que aprovechan la metarregresión de red multinivel para generar ambos tipos de estimaciones para la población objetivo.
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En el mundo de la atención médica, los médicos y los responsables de la formulación de políticas se enfrentan a un desafío constante: decidir qué tratamiento funciona mejor para un grupo específico de personas. Para ello, se apoyan en los ensayos clínicos, que son experimentos cuidadosamente controlados para hallar las respuestas. Sin embargo, las personas no son todas iguales. Algunas tienen formas graves de una enfermedad, otras tienen formas leves y algunas poseen marcadores biológicos específicos que camben la forma en que sus cuerpos reaccionan a la medicina. Cuando un factor como este cambia la eficacia de un tratamiento, los científicos lo llaman "modificación del efecto". Es un hecho bien conocido que si un fármaco hace maravillas para un tipo de paciente pero apenas ayuda a otro, la mejor elección para todo el grupo depende de quiénes formen dicho grupo.
Para tomar estas decisiones, los investigadores suelen combinar datos de múltiples ensayos para obtener una imagen más clara. Pero existe una peculiaridad matemática que complica las cosas. Al medir el éxito de un tratamiento, los científicos suelen utilizar razones, como las razones de momios (odds ratios) o las razones de riesgo (hazard ratios), que comparan la probabilidad de que ocurra un evento en un grupo frente a otro. Estas medidas son "no colapsables", una forma técnica de decir que el resultado promedio para un grupo entero no es simplemente un promedio ponderado de los resultados de los individuos que lo integran. Debido a esto, la forma de calcular el promedio importa. Se puede calcular el promedio observando el efecto en cada persona y luego promediando esos efectos, o se puede calcular el promedio observando las tasas de eventos globales para todo el grupo y comparándolas. Por lo general, estos dos métodos dan números ligeramente diferentes, pero generalmente coinciden en qué tratamiento es mejor.
Un nuevo artículo de David Phillippo y sus colegas revela que este acuerdo no está garantizado. Los investigadores demuestran que, cuando hay presencia de modificación del efecto, estas dos formas de calcular el promedio pueden conducir a conclusiones completamente opuestas. Un método podría sugerir que el Tratamiento A es la mejor opción para toda la población, mientras que el otro método sugiere que el Tratamiento B es superior. Esto sucede porque los dos métodos están respondiendo a dos preguntas diferentes. Uno pregunta: "¿Qué tratamiento ofrece el mejor beneficio promedio para los pacientes individuales?", mientras que el otro pregunta: "¿Qué tratamiento resulta en el menor número total de eventos negativos para toda la población?". Cuando la eficacia de un tratamiento varía significamente entre diferentes tipos de pacientes, la respuesta a estas dos preguntas puede divergir.
Los autores ilustran este conflicto utilizando una serie de simulaciones. En un escenario, modelaron una población donde un biomarcador específico hacía que un tratamiento fuera altamente efectivo para algunas personas pero menos efectivo para otras. Cuando calcularon el beneficio promedio para el individuo, los datos señalaban a un fármaco como el claro ganador. Sin embargo, cuando calcularon la tasa de eventos global para todo el grupo, un fármaco diferente parecía ser la mejor opción. En este ejemplo específico, elegir el fármaco que minimizaba el número total de eventos negativos significaba que el 75 por ciento de la población recibiría un tratamiento que era, en realidad, inferior para ellos personalmente. Por el contrario, elegir el fármaco que era mejor para el individuo promedio resultaría en un mayor número total de eventos negativos en toda la población.
Este hallazgo desafía la suposición común de que siempre existe un único "mejor" tratamiento para una población. Los investigadores argumentan que el conflicto surge porque las curvas matemáticas que representan la probabilidad de un evento para diferentes tratamientos pueden cruzarse. Si un tratamiento es mejor para un subgrupo pero peor para otro, y estos subgrupos se mezclan, el promedio general puede alterar la clasificación. Esto es particularmente relevante para los resultados de tiempo hasta un evento, como los tiempos de supervivencia, donde la presencia de cualquier característica del paciente, incluso una que no cambie el efecto del tratamiento, puede hacer que el riesgo promedio cambie con el tiempo.
El artículo también examina las herramientas que se utilizan actualmente para ajustar estas diferencias entre las poblaciones de estudio. Métodos como la comparación indirecta ajustada por emparejamiento y la comparación de tratamiento simulado se utilizan ampliamente para adaptar los resultados de los ensayos a una población objetivo específica. Sin embargo, los autores demuestran que estos métodos suelen producir estimaciones que son específicas únicamente para la población del estudio original y que no pueden trasladarse fácilmente a una nueva población con características diferentes. Identifican un método más avanzado, la metarregresión de red multinivel, como el único enfoque actual capaz de producir ambos tipos de estimaciones: las del individuo y las del grupo, en cualquier población objetivo.
En última instancia, los autores recomiendan que los responsables de la toma de decisiones dejen de confiar en un solo número para tomar decisiones. En su lugar, deben observar tanto las estimaciones a nivel individual como las de nivel poblacional. Si ambos métodos coinciden en el mejor tratamiento, la decisión es sencilla. Si no coinciden, esto indica que la población no es uniforme y que una decisión única para todos puede ser subóptima. En tales casos, el mejor curso de acción podría ser dividir la población en subgrupos y asignar tratamientos diferentes a cada grupo. Este enfoque garantiza que los pacientes reciban el tratamiento que es mejor para sus características específicas, en lugar de forzar un compromiso que podría dejar a la mayoría en una situación peor. El artículo concluye que, si bien identificar estos subgrupos es difícil y requiere un trabajo estadístico cuidadoso, es la única forma de resolver el conflicto entre maximizar el beneficio individual y minimizar el daño total cuando existe la modificación del efecto.
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