Effect modification and non-collapsibility leads to conflicting treatment decisions: a review of marginal and conditional estimands and recommendations for decision-making
Cet article examine comment la présence combinée de la modification d'effet et de la non-collapsibilité peut amener les estimands marginaux et conditionnels à produire des classements de traitements conflictuels, et il fournit des recommandations pratiques pour la prise de décision qui exploitent la méta-régression de réseau multiniveau pour générer ces deux types d'estimations pour la population cible.
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Dans le monde de la santé, les médecins et les décideurs politiques sont confrontés à un défi constant : décider quel traitement est le plus efficace pour un groupe spécifique de personnes. Ils s'appuient sur les essais cliniques, qui sont des expériences soigneusement contrôlées, pour trouver les réponses. Cependant, les individus ne sont pas tous identiques. Certains présentent des formes graves d'une maladie, d'autres des formes légères, et certains portent des marqueurs biologiques spécifiques qui modifient la façon dont leur corps réagit aux médicaments. Lorsqu'un facteur comme celui-ci modifie l'efficacité d'un traitement, les scientifiques appellent cela une « modification de l'effet ». Il est de notoriété publique que si un médicament fait des miracles pour un certain type de patient mais aide à peine un autre, le meilleur choix pour l'ensemble du groupe dépend de la composition de ce groupe.
Pour prendre ces décisions, les chercheurs combinent souvent les données de plusieurs essais afin d'obtenir une image plus claire. Mais il existe un particularisme mathématique qui complique les choses. Lors de la mesure du succès d'un traitement, les scientifiques utilisent souvent des ratios, tels que des odds ratios ou des hazard ratios, qui comparent la probabilité qu'un événement se produise dans un groupe par rapport à un autre. Ces mesures sont « non collapsibles », une façon technique de dire que le résultat moyen pour un groupe entier n'est pas simplement une moyenne pondérée des résultats des individus qui le composent. En raison de cela, la manière de calculer la moyenne importe. On peut calculer la moyenne en observant l'effet sur chaque personne puis en faisant la moyenne de ces effets, ou bien on peut calculer la moyenne en observant les taux d'événements globaux pour l'ensemble du groupe et en les comparant. Généralement, ces deux méthodes donnent des chiffres légèrement différents, mais elles s'accordent généralement sur le traitement qui est le meilleur.
Un nouvel article de David Phillippo et de ses collègues révèle que cet accord n'est pas garanti. Les chercheurs démontrent que lorsqu'une modification de l'effet est présente, ces deux façons de calculer la moyenne peuvent conduire à des conclusions totalement opposées. Une méthode pourrait suggérer que le Traitement A est le meilleur choix pour l'ensemble de la population, tandis que l'autre méthode suggère que le Traitement B est supérieur. Cela se produit parce que les deux méthodes répondent en réalité à deux questions différentes. L'une demande : « Quel traitement offre le meilleur bénéfice moyen pour les patients individuels ? » tandis que l'autre demande : « Quel traitement entraîne le moins d'événements négatifs au total pour l'ensemble de la population ? » Lorsque l'efficacité d'un traitement varie considérablement d'un type de patient à un autre, la réponse à ces deux questions peut diverger.
Les auteurs illustrent ce conflit à l'aide d'une série de simulations. Dans un scénario, ils ont modélisé une population où un biomarqueur spécifique rendait un traitement très efficace pour certaines personnes, mais moins efficace pour d'autres. Lorsqu'ils ont calculé le bénéfice moyen pour l'individu, les données indiquaient qu'un médicament était le grand vainqueur. Cependant, lorsqu'ils ont calculé le taux d'événements global pour l'ensemble du groupe, un autre médicament est apparu comme étant le meilleur choix. Dans cet exemple précis, choisir le médicament qui minimisait le nombre total d'événements négatifs signifiait que 75 % de la population recevrait un traitement qui était en fait inférieur pour eux personnellement. Inversement, choisir le médicament qui était le meilleur pour l'individu moyen entraînerait un nombre total d'événements négatifs plus élevé à travers la population.
Cette découverte remet en question l'hypothèse courante selon laquelle il existe toujours un traitement unique « optimal » pour une population. Les chercheurs soutiennent que le conflit provient du fait que les courbes mathématiques représentant la probabilité d'un événement pour différents traitements peuvent se croiser. Si un traitement est meilleur pour un sous-groupe mais moins bon pour un autre, et que ces sous-groupes sont mélangés, la moyenne globale peut inverser le classement. Cela est particulièrement pertinent pour les résultats de type « délai de survenue d'un événement » (time-to-event), tels que les temps de survie, où la présence de n'importe quelle caractéristique du patient, même si elle ne modifie pas l'effet du traitement, peut faire changer le risque moyen au fil du temps.
L'article examine également les outils actuellement utilisés pour ajuster ces différences entre les populations d'études. Des méthodes telles que la comparaison indirecte ajustée par appariement et la comparaison de traitements simulés sont largement utilisées pour adapter les résultats des essais à une population cible spécifique. Cependant, les auteurs démontrent que ces méthodes produisent souvent des estimations qui sont spécifiques uniquement à la population de l'étude originale et qui ne peuvent pas être facilement transposées à une nouvelle population ayant des caractéristiques différentes. Ils identent une méthode plus avancée, la méta-régression hiérarchique (multilevel network meta-regression), comme la seule approche actuelle capable de produire les deux types d'estimations — celles pour l'individu et celles pour le groupe — dans n'importe quelle population cible.
Enfin, les auteurs recommandent aux décideurs de cesser de s'appuyer sur un chiffre unique pour prendre des décisions. Au lieu de cela, ils devraient examiner à la fois les estimations au niveau individuel et au niveau de la population. Si les deux méthodes concordent sur le meilleur traitement, la décision est simple. Si elles divergent, cela signale que la population n'est pas uniforme et qu'une décision unique pour tous peut être sous-optimale. Dans de tels cas, la meilleure course à suivre pourrait être de diviser la population en sous-groupes et d'attribuer des traitements différents à chaque groupe. Cette approche garantit que les patients reçoivent le traitement qui est le meilleur pour leurs caractéristiques spécifiques, plutôt que de forcer un compromis qui pourrait laisser la majorité dans une situation pire. L'article conclut que, bien que l'identification de ces sous-groupes soit difficile et nécessite un travail statistique minutieux, c'est la seule façon de résoudre le conflit entre la maximisation du bénéfice individuel et la minimisation du préjudice total en présence d'une modification de l'effet.
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