Confidence Intervals for the Risk Difference in Combined Unilateral and Bilateral Data Incorporating a Distribution-Based Approach

Resumo Técnico: Intervalos de Confiança para a Diferença de Risco em Dados Combinados Unilaterais e Bilaterais

Definição do Problema
Em estudos clínicos comparativos envolvendo órgãos pareados (ex: olhos, ouvidos), os resultados binários são frequentemente correlacionados dentro dos sujeitos. Conjuntos de dados práticos costumam compreender uma mistura de dados unilaterais (um órgão observado) e bilaterais (ambos os órgãos observados) devido a medições ausentes, cirurgias prévias ou ausência congênita. Embora a literatura existente tenha abordado extensivamente testes de hipóteses e medidas relativas (razões de chances, riscos relativos) para tais dados, a diferença de risco ($\delta = \pi_2 - \pi_1$) permanece uma medida absoluta crítica para a interpretação clínica.

Os métodos atuais para a construção de intervalos de confiança (ICs) para a diferença de risco neste cenário baseiam-se primariamente na normalidade assintótica (testes de Wald, razão de verossimilhança e score) ou no Método de Recuperação de Estimativas de Variância (MOVER). Essas abordagens podem falhar em refletir adequadamente as características distributivas de amostras finitas, particularmente a assimetria (skewness), levando a potenciais imprecisões nas probabilidades de cobertura e nas larguras dos intervalos quando os tamanhos de amostra são pequenos ou as probabilidades basais são extremas.

Metodologia
Os autores propõem uma abordagem baseada na distribuição para a construção de intervalos de confiança para a diferença de risco sob o modelo de correlação constante de Donner ($\rho$), que parametriza a dependência intra-sujeito.

1. Abordagem Baseada na Distribuição:

   • Função Característica: O método deriva a função característica do estimador da diferença de risco ($\tilde{\delta}$) condicionando aos totais de observações unilaterais e bilaterais.
   • Recuperação da Densidade: Utilizando a transformada de Fourier inversa, a função de densidade de probabilidade (PDF) do estimador é recuperada numericamente via algoritmo Fastest Fourier Transform in the West (FFTW). Isso evita a dependência de aproximações normais de grandes amostras.
   • Construção do Intervalo: Os intervalos de confiança são construídos usando uma inversão do tipo Neyman. A região de aceitação é definida pela região de maior densidade (HDR) da PDF recuperada, análoga a uma região de Máxima Densidade Posterior (HPD), mas dentro de um arcabouço frequentista. Um algoritmo de busca de retrocesso adaptativo (backtracking) determina os limites superior e inferior de $\delta$, identificando valores onde o estimador observado cai dentro da região de aceitação definida pelos parâmetros de confusão (Estimativas de Máxima Verossimilhança de perfil).

2. Métodos Comparativos:
   O estudo compara o método proposto contra:

   • Três métodos assintóticos padrão: tipos Wald, razão de verossimilhança e score.
   • Um procedimento MOVER modificado: O MOVER original é ajustado para considerar a correlação intra-sujeito ($\rho$) através da introdução de um fator de efeito que modifica as estimativas de variância das proporções individuais. Duas variantes são testadas usando intervalos de Wilson score e Agresti-Coull para as proporções componentes.

Principais Contribuições

• Estrutura Inovadora: O artigo introduz um arcabouço de inferência baseado na distribuição que reconstrói a distribuição de amostragem do estimador da diferença de risco diretamente de sua função característica, contornando suposições de normalidade assintótica.
• Tratamento da Assimetria: Ao utilizar a distribuição exata (numericamente aproximada) de amostra finita, o método captura a assimetria e os efeitos de fronteira que os métodos assintóticos frequentemente perdem.
• MOVER Ajustado: Os autores fornecem um ajuste específico ao procedimento MOVER para incorporar a correlação intra-sujeito, uma característica frequentemente negligenciada em implementações padrão para dados pareados.
• Ferramenta Prática: Uma calculadora online é fornecida para facilitar a aplicação destes seis métodos (três assintóticos, dois MOVER, dois baseados na distribuição) para pesquisadores.

Resultados
Estudos de simulação extensos ($N=10.000$ replicações) e análises de dois conjuntos de dados do mundo real (otite média e tratamento de miopia) foram conduzidos.

• Probabilidade de Cobertura (ECP): Em uma ampla gama de configurações de parâmetros, todos os métodos atingiram probabilidades de cobertura próximas ao nível nominal de 95% à medida que os tamanhos de amostra aumentavam. Em cenários de amostra pequena ($m=n=20$) com baixas probabilidades basais ou alta correlação, alguns métodos exibiram comportamento conservador ou liberal. O método baseado na distribuição (especificamente PDF1 usando parâmetros de confusão verdadeiros) tendeu a ser conservador, enquanto o PDF2 (usando MLEs de perfil) mostrou variabilidade, mas permaneceu dentro de limites aceitáveis.
• Largura do Intervalo (MIW): Os procedimentos baseados na distribuição geralmente produziram intervalos de confiança mais curtos em comparação aos métodos assintóticos e MOVER, particularmente quando a correlação intra-sujeito era baixa a moderada. À medida que os tamanhos de amostra aumentavam ($m=n=100$), as diferenças nas larguras dos intervalos entre os métodos diminuíam.
• Assimetria e Desequilíbrio (RMNCP): A análise da Razão de Probabilidade de Não-Cobertura Mesial para Distal (RMNCP) revelou que os métodos assintóticos e MOVER tendiam a produzir alocações de cauda simétricas (RMNCP $\approx 0,5$). Em contraste, a abordagem baseada na distribuição demonstrou a capacidade de acomodar a assimetria na distribuição de amostragem, resultando em padrões de cobertura não centrais em amostras pequenas onde o estimador era assimétrico.
• Aplicações no Mundo Real: Em ambos os conjuntos de dados de otite média e miopia, todos os métodos produziram estimativas de ponto semelhantes e intervalos de confiança que incluíam o zero, levando a conclusões inferenciais consistentes (sem diferença significativa entre os grupos de tratamento).

Significância e Alegações
O artigo alega que a abordagem baseada na distribuição proposta oferece um arcabouço alternativo viável para a estimativa de intervalos da diferença de risco em estudos com resultados binários combinados unilaterais e bilaterais. Sua principal significância reside na capacidade de refletir características distributivas de amostras finitas, especificamente a assimetria, que não são capturadas por métodos que dependem da normalidade assintótica.

Os autores observam modestamente que, embora a abordagem proposta ofereça uma representação mais realista da distribuição de amostragem, ela não supera uniformemente os métodos concorrentes em termos de precisão de cobertura em todos os cenários de amostra pequena. Eles atribuem possíveis desvios menores na cobertura à avaliação numérica da PDF quando o estimador possui uma distribuição altamente discreta em amostras muito pequenas. O estudo conclui que o método é uma alternativa útil, particularmente para capturar nuances distributivas em amostras pequenas, e sugere extensões futuras para outros modelos de dependência e medidas de efeito (razão de risco, razão de chances).