Confidence Intervals for the Risk Difference in Combined Unilateral and Bilateral Data Incorporating a Distribution-Based Approach

Resumen Técnico: Intervalos de Confianza para la Diferencia de Riesgo en Datos Combinados Unilaterales y Bilaterales

Planteamiento del Problema
En estudios clínicos comparativos que involucran órganos pareados (p. ej., ojos, oídos), los resultados binarios suelen estar correlacionados dentro de los sujetos. Los conjuntos de datos prácticos a menudo comprenden una mezcla de datos unilaterales (un órgano observado) y bilaterales (ambos órganos observados) debido a mediciones faltantes, cirugías previas o ausencia congénita. Si bien la literatura existente ha abordado extensamente las pruebas de hipótesis y las medidas relativas (razones de momios, razones de riesgo) para tales datos, la diferencia de riesgo ($\delta = \pi_2 - \pi_1$) sigue siendo una medida absoluta crítica para la interpretación clínica.

Los métodos actuales para construir intervalos de confianza (IC) para la diferencia de riesgo en este contexto se basan principalmente en la normalidad asintótica (pruebas de Wald, de razón de verosimilitud y de puntuación/score) o en el Método de Recuperación de Estimaciones de Varianza (MOVER). Estos enfoques pueden fallar al reflejar adecuadamente las características distributivas de muestras finitas, particularmente la asimetría, lo que conduce a posibles imprecisiones en las probabilidades de cobertura y en las amplitudes de los intervalos cuando los tamaños de muestra son pequeños o las probabilidades basales son extremas.

Metodología
Los autores proponen un enfoque basado en la distribución para construir intervalos de confianza para la diferencia de riesgo bajo el modelo de correlación constante de Donner ($\rho$), que parametriza la dependencia intra-sujeto.

1. Enfoque Basado en la Distribución:

   • Función Característica: El método deriva la función característica del estimador de la diferencia de riesgo ($\tilde{\delta}$) condicionando sobre los conteos totales de observaciones unilaterales y bilaterales.
   • Recuperación de la Densidad: Mediante la transformada inversa de Fourier, la función de densidad de probabilidad (PDF) del estimador se recupera numéricamente mediante el algoritmo Fastest Fourier Transform in the West (FFTW). Esto evita la dependencia de aproximaciones normales de muestras grandes.
   • Construcción de Intervalos: Los intervalos de confianza se construyen utilizando una inversión de tipo Neyman. La región de aceptación se define por la región de máxima densidad (HDR) de la PDF recuperada, análoga a una región de Máxima Densidad Posterior (HPD) pero dentro de un marco frecuentista. Un algoritmo de búsqueda de retroceso adaptativo determina los límites superior e inferior de $\delta$ identificando los valores donde el estimador observado cae dentro de la región de aceptación definida por los parámetros de molestia (Estimaciones de Máxima Verosimilitud por perfil).

2. Métodos Competidores:
   El estudio compara el método propuesto contra:

   • Tres métodos asintóticos estándar: tipos Wald, de razón de verosimilitud y de puntuación (Score).
   • Un procedimiento MOVER modificado: El MOVER original se ajusta para considerar la correlación intra-sujeto ($\rho$) mediante la introducción de un factor de efecto que modifica las estimaciones de varianza de las proporciones individuales. Se prueban dos variantes utilizando intervalos de Wilson score y Agresti-Coull para las proporciones componentes.

Contribuciones Clave

• Marco Novedoso: El artículo introduce un marco de inferencia basado en la distribución que reconstruye la distribución de muestreo del estimador de la diferencia de riesgo directamente desde su función característica, evitando las suposiciones de normalidad asintótica.
• Manejo de la Asimetría: Al utilizar la distribución exacta (aproximada numéricamente) de muestra finita, el método captura la asimetría y los efectos de frontera que los métodos asintóticos suelen omitir.
• MOVER Ajustado: Los autores proporcionan un ajuste específico al procedimiento MOVER para incorporar la correlación intra-sujeto, una característica que suele pasarse por alto en las implementaciones estándar para datos pareados.
• Herramienta Práctica: Se proporciona una calculadora en línea para facilitar la aplicación de estos seis métodos (tres asintóticos, dos MOVER y dos basados en la distribución) para los investigadores.

Resultados
Se realizaron extensos estudios de simulación ($N=10,000$ replicaciones) y análisis de dos conjuntos de datos del mundo real (otitis media y tratamiento de la miopía).

• Probabilidad de Cobertura (ECP): En un amplio rango de configuraciones de parámetros, todos los métodos alcanzaron probabilidades de cobertura cercanas al nivel nominal del 95% a medida que aumentaban los tamaños de muestra. En escenarios de muestras pequeñas ($m=n=20$) con bajas probabilidades basales o alta correlación, algunos métodos exhibieron un comportamiento conservador o liberal. El método basado en la distribución (específicamente PDF1 usando los parámetros de molestia reales) tendió a ser conservador, mientras que PDF2 (usando MLE por perfil) mostró variabilidad pero se mantuvo dentro de los límites aceptables.
• Amplitud de Intervalo (MIW): Los procedimientos basados en la distribución generalmente produjeron intervalos de confianza más cortos en comparación con los métodos asintóticos y MOVER, particularmente cuando la correlación intra-sujeto era baja o moderada. A medida que los tamaños de muestra aumentaban ($m=n=100$), las diferencias en las amplitudes de los intervalos entre los métodos disminuían.
• Asimetría (RMNCP): El análisis de la Razón de Probabilidad de No Cobertura Mesial a Distal (RMNCP) reveló que los métodos asintóticos y MOVER tendían a producir asignaciones de cola simétricas (RMNCP $\approx 0.5$). En contraste, el enfoque basado en la distribución demostró la capacidad de acomodar la asimetría en la distribución de muestreo, resultando en patrones de cobertura no centrales en muestras pequeñas donde la distribución del estimador era asimétrica.
• Aplicaciones en el Mundo Real: En ambos conjuntos de datos (otitis media y miopía), todos los métodos arrojaron estimaciones puntuales similares e intervalos que incluían el cero, lo que llevó a conclusiones inferenciales consistentes (sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento).

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que el enfoque basado en la distribución propuesto proporciona un marco alternativo viable para la estimación de intervalos de la diferencia de riesgo en estudios con resultados binarios combinados unilaterales y bilaterales. Su principal significancia radica en su capacidad para reflejar las características de la distribución de muestra finita, específicamente la asimetría, que no son capturadas por los métodos que dependen de la normalidad asintótica.

Los autores señalan modestamente que, si bien el enfoque propuesto ofrece una representación más realista de la distribución de muestreo, no supera uniformemente a los métodos competidores en términos de precisión de cobertura en todos los escenarios de muestras pequeñas. Atribuyen las posibles desviaciones menores en la cobertura a la evaluación numérica de la PDF cuando el estimador posee una distribución altamente discreta en muestras muy pequeñas. El estudio concluye que el método es una alternativa útil, particularmente para capturar matices distributivos en muestras pequeñas, y sugiere extensiones futuras a otros modelos de dependencia y medidas de efecto (razón de riesgo, razón de momios).