Confidence Intervals for the Risk Difference in Combined Unilateral and Bilateral Data Incorporating a Distribution-Based Approach

Résumé technique : Intervalles de confiance pour la différence de risque dans les données combinées unilatérales et bilatérales

Énoncé du problème
Dans les études cliniques comparatives impliquant des organes appariés (par exemple, les yeux, les oreilles), les résultats binaires sont fréquemment corrélés au sein d'un même sujet. Les ensembles de données pratiques comprennent souvent un mélange de données unilatérales (un seul organe observé) et bilatérales (les deux organes observés) en raison de mesures manquantes, de chirurgies antérieures ou d'absences congénitales. Bien que la littérature existante ait largement traité les tests d'hypothèses et les mesures relatives (odds ratios, risques relatifs) pour ces données, la différence de risque ($\delta = \pi_2 - \pi_1$) demeure une mesure absolue critique pour l'interprétation clinique.

Les méthodes actuelles pour construire des intervalles de confiance (IC) pour la différence de risque dans ce contexte reposent principalement sur la normalité asymptotique (tests de Wald, du rapport de vraisemblance et du score) ou sur la méthode de récupération des estimations de variance (MOVER). Ces approches peuvent ne pas refléter de manière adéquate les caractéristiques de la distribution en échantillon fini, particulièrement l'asymétrie, entraînant des inexactitudes potentielles dans les probabilités de couverture et les largeurs d'intervalles lorsque les tailles d'échantillons sont faibles ou que les probabilités de base sont extrêmes.

Méthodologie
Les auteurs proposent une approche basée sur la distribution pour construire des intervalles de confiance pour la différence de risque sous le modèle de corrélation constante de Donner ($\rho$), qui paramètre la dépendance intra-sujet.

1. Approche basée sur la distribution :

   • Fonction caractéristique : La méthode dérive la fonction caractéristique de l'estimateur de la différence de risque ($\tilde{\delta}$) en conditionnant sur les totaux de comptages des observations unilatérales et bilatérales.
   • Récupération de la densité : Par transformée de Fourier inverse, la fonction de densité de probabilité (PDF) de l'estimateur est récupérée numériquement via l'algorithme FFTW (Fastest Fourier Transform in the West). Cela permet d'éviter de dépendre des approximations normales de grand échantillon.
   • Construction de l'intervalle : Les intervalles de confiance sont construits à l'aide d'une inversion de type Neyman. La région d'acceptation est définie par la région de plus haute densité (HDR) de la PDF récupérée, analogue à une région HPD (Highest Posterior Density) mais dans un cadre fréquentiste. Un algorithme de recherche par retour en arrière adaptatif (backtracking) détermine les bornes supérieure et inférieure de $\delta$ en identifiant les valeurs où l'estimateur observé se situe dans la région d'acceptation définie par les paramètres de nuisance (estimations de maximum de vraisemblance profilées).

2. Méthodes concurrentes :
   L'étude compare la méthode proposée à :

   • Trois méthodes asymptotiques standards : de type Wald, rapport de vraisemblance et score.
   • Une procédure MOVER modifiée : L'original MOVER est ajusté pour tenir compte de la corrélation intra-sujet ($\rho$) en introduisant un facteur d'effet qui modifie les estimations de variance des proportions individuelles. Deux variantes sont testées en utilisant les intervalles de score de Wilson et d'Agresti-Coull pour les proportions composantes.

Contributions clés

• Cadre novateur : L'article introduit un cadre d'inférence basé sur la distribution qui reconstruit la distribution d'échantillonnage de l'estimateur de la différence de risque directement à partir de sa fonction caractéristique, contournant ainsi les hypothèses de normalité asymptotique.
• Gestion de l'asymétrie : En utilisant la distribution exacte (approximée numériquement) en échantillon fini, la méthode capture l'asymétrie et les effets de bord que les méthodes asymptotiques manquent souvent.
• MOVER ajusté : Les auteurs fournissent un ajustement spécifique de la procédure MOVER pour incorporer la corrélation intra-sujet, une caractéristique souvent négligée dans les implémentations standards pour les données appariées.
• Outil pratique : Un calculateur en ligne est fourni pour faciliter l'application de ces six méthodes (trois asymptotiques, deux MOVER, deux basées sur la distribution) pour les chercheurs.

Résultats
Des études de simulation approfondies ($N=10\,000$ réplications) et des analyses de deux ensembles de données réels (otite moyenne et traitement de la myopie) ont été menées.

• Probabilité de couverture (ECP) : Sur une large gamme de réglages de paramètres, toutes les méthodes ont atteint des probabilités de couverture proches du niveau nominal de 95 % à mesure que les tailles d'échantillons augmentaient. Dans les contextes de petits échantillons ($m=n=20$) avec de faibles probabilités de base ou une corrélation élevée, certaines méthodes ont présenté un comportement conservateur ou libéral. La méthode basée sur la distribution (spécifiquement PDF1 utilisant les vrais paramètres de nuisance) avait tendance à être conservatrice, tandis que PDF2 (utilisant les MLE profilées) présentait une variabilité mais restait dans des limites acceptables.
• Largeur d'intervalle (MIW) : Les procédures basées sur la distribution ont généralement produit des intervalles de confiance plus courts que les méthodes asymptotiques et MOVER, particulièrement lorsque la corrélation intra-sujet était faible à modérée. À mesure que les tailles d'échantillons augmentaient ($m=n=100$), les différences de largeur d'intervalle entre les méthodes diminuaient.
• Asymétrie et asymétrie (RMNCP) : L'analyse du ratio de probabilité de non-couverture mésiale sur distale (RMNCP) a révélé que les méthodes asymptotiques et MOVER tendaient à produire des allocations de queues symétriques (RMNCP $\approx 0,5$). En revanche, l'approche basée sur la distribution a démontré sa capacité à accommoder l'asymétrie de la distribution d'échantillonnage, résultant en des modèles de couverture non centraux dans les petits échantillons où l'estimateur présente une asymétrie.
• Applications en conditions réelles : Dans les ensembles de données sur l'otite moyenne et la myopie, toutes les méthodes ont produit des estimations ponctuelles similaires et des intervalles de confiance incluant zéro, menant à des conclusions inférentielles cohérentes (absence de différence significative entre les groupes de traitement).

Signification et revendications
L'article affirme que l'approche basée sur la distribution proposée offre un cadre alternatif viable pour l'estimation d'intervalles de la différence de risque dans les études avec des résultats binaires combinés unilatéraux et bilatéraux. Sa principale signification réside dans sa capacité à refléter les caractéristiques de la distribution en échantillon fini, spécifiquement l'asymétrie, que les méthodes reposant sur la normalité asymptotique ne capturent pas.

Les auteurs notent modestement que, bien que l'approche proposée offre une représentation plus réaliste de la distribution d'échantillonnage, elle ne surpasse pas uniformément les méthodes concurrentes en termes de précision de couverture dans tous les scénarios de petits échantillons. Ils attribuent les écarts mineurs potentiels de couverture à l'évaluation numérique de la PDF lorsque l'estimateur possède une distribution hautement discrète dans des échantillons très réduits. L'étude conclut que la méthode est une alternative utile, particulièrement pour capturer les nuances de distribution dans les petits échantillons, et suggère des extensions futures vers d'autres modèles de dépendance et mesures d'effet (rapport de risque, odds ratio).