Two-Stage Design with Sample Size Re-estimation Using gsDesign

Resumo Técnico: Design de Dois Estágios com Reestimativa do Tamanho da Amostra usando gsDesign

Definição do Problema
O design de ensaios clínicos frequentemente depende de suposições de tamanho de efeito e parâmetros de nulidade que não são totalmente compreendidos antes do início do ensaio. Embora os designs sequenciais de grupo (GSD) planejados de forma conservadora possam se adaptar a tratamentos ineficazes ou altamente eficazes por meio de regras de interrupção precoce pré-planejadas, eles enfrentam um desafio operacional específico: um número substancial de pacientes pode ser inscrito após o corte da análise interina enquanto os dados estão sendo limpos e analisados. Além disso, se as suposições iniciais sobre o tamanho do efeito forem excessivamente otimistas, um GSD padrão pode carecer de poder suficiente para detectar um efeito menor, porém clinicamente significativo.

Para abordar o problema do excesso de inscrição (overrun) e o risco de subdimensionamento de poder, foi proposta a reestimativa do tamanho da amostra (SSR) baseada em poder condicional. Esta abordagem visa "resgatar" ensaios que parecem subdimensionados em uma análise interina através do ajuste do tamanho da amostra. No entanto, uma suposta vantagem desses designs — um tamanho de amostra planejado inicial menor em comparação aos GSDs conservadores — requer escrutínio. Existe o risco de que os designs de poder condicional possam ser derivados de forma ineficiente, potencialmente oferecendo pouca vantagem sobre os GSDs padrão, ao mesmo tempo em que introduzem complexidade em relação à estimativa do efeito do tratamento no estágio interino.

Metodologia
O artigo utiliza o pacote R gsDesign (versão ≥3.10.0) para derivar e comparar designs sequenciais de grupo de 2 estágios contra designs de 2 estágios que adaptam o tamanho da amostra com base no poder condicional. Os autores focam em um desfecho contínuo, com distribuição normal e variância conhecida, utilizando uma estatística de teste normal padrão.

A metodologia envolve as seguintes etapas:

1. Design de Linha de Base: Um tamanho de amostra fixo é calculado para um determinado tamanho de efeito (ex: $\delta = 0,33$). Um GSD de 2 estágios é então derivado usando funções de gasto (especificamente a função de gasto de potência de Kim e DeMets) para estabelecer os limites de eficácia e futilidade.
2. Derivação do Poder Condicional: O artigo formaliza a derivação de tamanhos de amostra adaptativos ($n_2$) baseados na estatística de teste interina ($Z_1$). Considera-se duas estratégias principais para estimar o efeito do tratamento ($\theta$) usado no cálculo do poder condicional:
   • Efeito Observado: Usando a estimativa interina $\hat{\theta}_1 \approx Z_1/\sqrt{n_1}$.
   • Efeito Planejado: Usando o valor da hipótese alternativa originalmente especificada $\theta_1$.
3. Regras de Adaptação: O tamanho da amostra é adaptado se o poder condicional cair dentro de um intervalo específico (ex: entre 0,3 e 0,8). O artigo implementa três variações específicas:
   • Estratégia de "efeito de tratamento observado".
   • Estratégia de "efeito de tratamento planejado".
   • Estratégia de "N adaptado único" (adaptando para um único N fixo).
4. Métricas de Comparação: Os autores comparam esses designs adaptativos contra GSDs alternativos (incluindo um com poder para um efeito menor, $\delta = 0,27$) usando:
   • Poder: A probabilidade de um resultado positivo do ensaio através de uma gama de tamanhos de efeito subjacentes.
   • Tamanho de Amostra Esperado (ESS): Calculando o número médio de pacientes necessários, contabilizando excessos de inscrição (ex: 75 pacientes inscritos entre o corte interino e a análise).
   • Tamanho de Amostra Máximo: O limite superior de pacientes necessários.

Principais Contribuições

• Implementação e Visualização: O artigo fornece código R concreto usando o pacote gsDesign para derivar, avaliar e plotar designs de poder condicional de 2 estágios. Demonstra como visualizar curvas de adaptação de tamanho de amostra contra escalas de valores Z interinos e de poder condicional.
• Estrutura Comparativa: Estabelece uma estrutura para comparar designs de poder condicional com curvas de poder comparáveis usando cálculos de tamanho de amostra esperado, em vez de simplesmente comparar tamanhos nominais.
• Análise de Eficiência: Os autores demonstram que, embora os designs de poder condicional possam ser derivados, é "bastante fácil" criar designs ineficientes. Eles mostram que designs com poderes comparáveis frequentemente possuem tamanhos de amostra esperados semelhantes, sem que um único design seja uniformemente superior em todo o intervalo de efeitos de tratamento.

Resultados
Usando um exemplo onde o design inicial foi dimensionado para $\delta = 0,33$, mas o efeito real pode ser $\delta = 0,27$:

• Recuperação de Poder: Um GSD padrão dimensionado para $\delta = 0,33$ cai para aproximadamente 63% de poder se o efeito real for $\delta = 0,27$. As adaptações de poder condicional recuperam o poder com sucesso para aproximadamente 68,7% para $\delta = 0,27$.
• Trocas de Tamanho de Amostra (Trade-offs): Para alcançar poder adequado para o menor efeito ($\delta = 0,27$), todos os designs (incluindo as adaptações de poder condicional e um GSD dimensionado diretamente para 0,27) exigem um aumento substancial no tamanho de amostra esperado em comparação com o plano otimista original.
• Equivalência de Design: O estudo encontra que, entre designs com curvas de poder semelhantes, os tamanhos de amostra esperados são comparáveis. A abordagem "sequencial de grupo" e a abordagem "N adaptado único" parecem mais atraentes do que os designs tradicionais de poder condicional devido aos perfis de tamanho de amostra máximo mais simples.
• Impacto do Excesso de Inscrição (Overrun): A inclusão de excessos de inscrição (75 pacientes) impacta significativamente os cálculos de tamanho de amostra esperado, destacando a importância prática de considerar o atraso de dados (data lag) nas análises interinas.

Significância e Alegações
O artigo alega modestamente que, embora os designs de poder condicional ofereçam um mecanismo para "resgatar" ensaios subdimensionados, eles não proporcionam inerentemente uma vantagem de menor tamanho de amostra inicial sobre um GSD planejado de forma conservadora quando comparando designs com poder equivalente. Os autores afirmam que:

1. Escolha de Design: Em muitos casos, um design sequencial de grupo padrão permanece como o design de escolha. Isso ocorre em parte porque os designs de poder condicional podem revelar informações sobre o efeito do tratamento interino que poderiam complicar a interpretação, e também porque são propensos à ineficiência se não forem cuidadosamente derivados.
2. Utilidade das Ferramentas: A principal significância reside na demonstração de como o pacote gsDesign pode ser usado para avaliar rigorosamente essas trocas. O software permite que pesquisadores plotem adaptações baseadas em resultados interinos e comparem poder e ESS através de uma gama de tamanhos de efeito sem depender de simulações demoradas.
3. Generalização: Embora o exemplo utilize observações normais independentes, os autores observam que a teoria assintótica se estende a muitos tipos de desfechos, incluindo desfechos de tempo até o evento (com modificações), tornando esses métodos comparativos amplamente aplicáveis a cenários típicos de design de ensaios clínicos.

O artigo conclui que selecionar uma abordagem de design sem examinar cuidadosamente essas características (poder, ESS e tamanho de amostra máximo) é um erro, e que as ferramentas fornecidas facilitam essa avaliação necessária.