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Two-Stage Design with Sample Size Re-estimation Using gsDesign

Este artículo demuestra la derivación de diseños de grupos secuenciales de dos etapas y de potencia condicional utilizando el paquete `gsDesign` de R, argumentando que, si bien los diseños de potencia condicional ofrecen cierta flexibilidad, los diseños de grupos secuenciales estándar son generalmente preferibles debido al riesgo de ineficiencia y al potencial de desenmascaramiento de los efectos del tratamiento en las etapas intermedias.

Autores originales: Keaven M. Anderson, Alison Pedley

Publicado 2026-08-05

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CC BY 4.0

Autores originales: Keaven M. Anderson, Alison Pedley

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina que eres un detective intentando resolver un misterio, pero no sabes cuántas pistas necesitarás para atrapar al culpable. En el mundo de la ciencia médica, este es el desafío diario de diseñar un ensayo clínico. Los investigadores están probando un nuevo medicamento para ver si funciona mejor que el anterior, pero no pueden estar 100% seguros de qué tan potente es el nuevo fármaco antes de comenzar. Si su suposición es demasiado baja, podrían desperdiciar tiempo y dinero probando un fármaco que en realidad es un fiasco. Si es demasiado alta, podrían inscribir a demasiados pacientes, exponiéndolos a riesgos innecesarios y agotando el presupuesto. Para resolver esto, los científicos utilizan una estrategia llamada "Diseño Secuencial de Grupo". Piensa en esto como un viaje de senderismo con un mapa que tiene dos puntos de control. Comienzas con un plan, pero en el primer punto de control (un análisis intermedio), revisas tu progreso. Si el sendero parece increíble, podrías detenerte temprano porque ya has encontrado el tesoro. Si el sendero parece muerto, podrías dar media vuelta para ahorrar energía. Pero, ¿qué pasa si el sendero es solo "regular"? Ahí es donde las cosas se complican.

Este artículo, escrito por Keaven M. Anderson y Alison Pedley de Merck & Co., aborda un problema específico con estos ensayos de "puntos de control": ¿qué sucede cuando los datos son desordenados o cuando la suposición inicial sobre la potencia del fármaco fue errónea? Los autores exploran un ingenioso recurso llamado "Potencia Condicional". Imagina que estás a mitad de tu caminata y te das cuenta de que la montaña es más alta de lo que pensabas. En lugar de simplemente rendirte o marchar ciegamente, recalculas: "Si sigo a este ritmo, ¿cuáles son mis posibilidades de llegar a la cima?". Si las matemáticas dicen que tus posibilidades son bajas, podrías decidir traer más suministros (inscribir más pacientes) para aumentar tus probabilidades. El artículo utiliza una herramienta informática llamada gsDesign para simular estos escenarios, comparando el método tradicional de "puntos de control" contra este nuevo método de "recalcular y adaptar". El objetivo es ver si cambiar el plan a mitad del viaje realmente ahorra dinero o si solo hace que el viaje sea más complicado y costoso.

Los autores establecieron un experimento virtual para probar estas ideas. Imaginaron un ensayo para un nuevo tratamiento donde el beneficio esperado era un número específico (0.33), pero les preocupaba que el beneficio real pudiera ser menor (0.27). Comenzaron con un diseño "Secuencial de Grupo" estándar, que es como un plan de senderismo rígido con dos paradas. Si el fármaco parecía excelente en la primera parada, se detendrían temprano. Si parecía terrible, se detendrían por futilidad. Si era solo "regular", continuarían hasta el final. Sin embargo, notaron una falla: si el fármaco fuera en realidad solo moderadamente efectivo, el plan original podría no tener suficiente potencia para demostrar que funciona, lo que llevaría a un ensayo fallido.

Para solucionar esto, probaron tres estrategias de "Potencia Condicional". Estas son como tener un GPS inteligente que recalcula la ruta a mitad del camino basándose en cómo te está yendo realmente.

La Estrategia del "Efecto Observado": El GPS mira tu velocidad actual y dice: "Vas más lento de lo planeado, así que añadamos más excursionistas al equipo para asegurarnos de llegar a la cima".
La Estrategia del "Efecto Planeado": El GPS ignora tu velocidad lenta actual y dice: "Aférrate al plan original; asume que acelerarás más tarde, pero por si acaso, añadamos algunos excursionistas más".
La Estrategia de "N Adaptado Único": El GPS simplifica las cosas diciendo: "Solo tenemos dos opciones: o nos detenemos ahora, o cambiamos a un tamaño de equipo específico y más grande".

Los investigadores realizaron estas simulaciones para ver qué enfoque era el más eficiente. Midieron dos cosas: la "Potencia" (la probabilidad de demostrar con éxito que el fármaco funciona) y el "Tamaño de Muestra Esperado" (el número promedio de pacientes necesarios, lo que representa el costo).

Aquí está el giro, y es uno grande: El artículo encuentra que, si bien estas estrategias de "recalcular" suenan como una forma brillante de ahorrar dinero, en realidad no funcionan tan bien como se esperaba. Cuando el efecto del fármaco era del tamaño más pequeño y difícil de detectar (0.27), los diseños de potencia condicional lograron aumentar la tasa de éxito, pero lo hicieron requiriendo un número significativamente mayor de pacientes en promedio. De hecho, el "Tamaño de Muestra Esperado" para estos diseños adaptativos fue a menudo tan alto, o incluso más alto, que simplemente planificar para el tamaño de efecto más pequeño desde el principio.

Los autores sugieren que el enfoque de "Potencia Condicional" es un poco una trampa. Crea una falsa sensación de seguridad. Crees que estás siendo inteligente al adaptarte, pero terminas pagando un alto precio en términos del número de pacientes que necesitas inscribir. El artículo argumenta explícitamente en contra de la idea de que estos diseños ofrecen una "ventaja de un menor tamaño de muestra planificado de antemano". En sus simulaciones, el diseño Secuencial de Grupo tradicional, o incluso un diseño que simplemente planificara para el peor escenario desde el principio, a menudo resultaba más eficiente.

Además, el artículo señala un riesgo oculto. Al observar los datos para decidir si se añaden más pacientes, podrías revelar accidentalmente algo sobre qué tan bien está funcionando el fármaco antes de que el ensayo haya terminado oficialmente. Esto podría sesgar los resultados o hacer que el ensayo sea más difícil de interpretar. Los autores concluyen que, aunque la matemática detrás de la "Potencia Condicional" es elegante y las herramientas de software (como gsDesign) facilitan su cálculo, los beneficios prácticos son escasos. En muchos casos, el diseño "Secuencial de Grupo" sigue siendo la mejor opción porque es más simple, menos propenso a ser ineficiente y evita las trampas de los ajustes a mitad del ensayo que pueden salir mal.

Entonces, ¿cuál es la conclusión para nuestro detective? Si estás planeando un ensayo médico, no te pongas demasiado sofisticado con el recálculo de mitad de viaje a menos que estés absolutamente seguro de que es necesario. El artículo sugiere que intentar "rescatar" un ensayo añadiendo más pacientes a mitad de camino suele costar más que simplemente planificar para el peor de los casos desde el primer día. El camino más eficiente no es siempre el que parece que se está adaptando más; a veces, un plan sólido y bien pensado desde el principio es la mejor manera de llegar a la cima sin agotar tus recursos. Los autores no demostraron que la potencia condicional sea inútil en todas las situaciones, pero mostraron que, para los escenarios que probaron, a menudo era un desvío ineficiente en comparación con mantener una estrategia robusta y pre-planificada.

Resumen Técnico: Diseño de Dos Etapas con Reestimación del Tamaño de la Muestra utilizando gsDesign

Planteamiento del Problema
El diseño de ensayos clínicos suele basarse en supuestos sobre el tamaño del efecto y los parámetros de nulidad que no se comprenden plenamente antes del inicio del ensayo. Aunque los diseños secuenciales grupales (GSD, por sus siglas en inglés) planificados de forma conservadora pueden adaptarse a tratamientos ineficaces o altamente efectivos mediante reglas de parada temprana preestablecidas, enfrentan un desafío operativo específico: un número sustancial de pacientes puede ser reclutado después de un punto de corte de análisis intermedio mientras se limpian y analizan los datos. Además, si los supuestos iniciales respecto al tamaño del efecto son excesivamente optimistas, un GSD estándar puede carecer de la potencia suficiente para detectar un efecto menor, pero clínicamente significativo.

Para abordar el problema del exceso de reclutamiento (overrun) y el riesgo de falta de potencia, se ha propuesto el uso de la reestimación del tamaño de la muestra (SSR) basada en el poder condicional. Este enfoque tiene como objetivo "rescatar" ensayos que parecen tener poca potencia en un análisis intermedio mediante el ajuste del tamaño de la muestra. Sin embargo, una supuesta ventaja de estos diseños —un tamaño de muestra planificado inicial más pequeño en comparación con los GSDs conservadores— requiere un escrutinio. Existe el riesgo de que los diseños de poder condicional puedan derivarse de manera ineficiente, ofreciendo potencialmente poca ventaja sobre los GSDs estándar e introduciendo complejidad respecto a la estimación intermedia del efecto del tratamiento.

Metodología
El artículo utiliza el paquete de R gsDesign (versión ≥3.10.0) para derivar y comparar diseños secuenciales grupales de 2 etapas frente a diseños de 2 etapas que adaptan el tamaño de la muestra basándose en el poder condicional. Los autores se centran en un resultado continuo, con distribución normal y varianza conocida, utilizando un estadístico de la distribución normal estándar.

La metodología comprende los siguientes pasos:

Diseño Base: Se calcula un tamaño de muestra fijo para un tamaño de efecto específico (por ejemplo, $\delta = 0.33$ ). Posteriormente, se deriva un GSD de 2 etapas utilizando funciones de gasto (específicamente la función de gasto de potencia de Kim y DeMets) para establecer los límites de eficacia y futilidad.
Derivación del Poder Condicional: El artículo formaliza la derivación de los tamaños de muestra adaptativos ( $n_2$ $n_{2}$ ) basados en el estadístico de prueba intermedio ( $Z_1$ $Z_{1}$ ). Considera dos estrategias principales para estimar el efecto del tratamiento ( $\theta$ $θ$ ) utilizado en el cálculo del poder condicional:
- Efecto Observado: Utilizando el estimador intermedio $\hat{\theta}_1 \approx Z_1/\sqrt{n_1}$ .
- Efecto Planificado: Utilizando el valor de la hipótesis alternativa originalmente especificada $\theta_1$ .
Reglas de Adaptación: El tamaño de la muestra se adapta si el poder condicional cae dentro de un rango específico (por ejemplo, entre 0.3 y 0.8). El artículo implementa tres variaciones específicas:
- Estrategia de "efecto de tratamiento observado".
- Estrategia de "efecto de tratamiento planificado".
- Estrategia de "N adaptado único" (adaptación a un único tamaño de muestra fijo).
Métricas de Comparación: Los autores comparan estos diseños adaptativos contra otros GSDs (incluyendo uno con potencia para un efecto menor, $\delta = 0.27$ $δ = 0.27$ ) utilizando:
- Potencia: La probabilidad de un resultado positivo del ensayo a través de un rango de tamaños de efecto subyacentes.
- Tamaño de Muestra Esperado (ESS): Calculando el número promedio de pacientes requeridos, teniendo en cuenta los excesos de reclutamiento (por ejemplo, 75 pacientes reclutados entre el corte intermedio y el análisis).
- Tamaño de Muestra Máximo: El límite superior de pacientes requeridos.

Contribuciones Clave

Implementación y Visualización: El artículo proporciona código de R concreto utilizando el paquete gsDesign para derivar, evaluar y graficar diseños de poder condicional de 2 etapas. Demuestra cómo visualizar las curvas de adaptación del tamaño de la muestra frente a los valores intermedios de Z y las escalas de poder condicional.
Marco Comparativo: Establece un marco para comparar diseños de poder condicional con curvas de potencia comparables utilizando cálculos de tamaño de muestra esperado, en lugar de simplemente comparar tamaños de muestra nominales.
Análisis de Eficiencia: Los autores demuestran que, si bien los diseños de poder condicional pueden derivarse, es "bastante fácil" crear diseños ineficientes. Muestran que los diseños con curvas de potencia comparables suelen tener tamaños de muestra esperados similares, sin que exista un diseño que sea uniformemente superior en todo el rango de efectos de tratamiento.

Resultos
Utilizando un ejemplo donde el diseño inicial estaba potenciado para $\delta = 0.33$ pero el efecto real podría ser $\delta = 0.27$ :

Recuperación de Potencia: Un GSD estándar potenciado para $\delta = 0.33$ cae a aproximadamente un 63% de potencia si el efecto real es $\delta = 0.27$ . Las adaptaciones de poder condicional logran recuperar la potencia a aproximadamente un 68.7% para $\delta = 0.27$ .
Compromisos de Tamaño de Muestra: Para lograr una potencia adecuada para el efecto menor ( $\delta = 0.27$ ), todos los diseños (incluyendo las adaptaciones de poder condicional y un GSD potenciado directamente para 0.27) requieren un aumento sustancial en el tamaño de muestra esperado en comparación con el plan optimista original.
Equivalencia de Diseño: El estudio encuentra que, entre diseños con curvas de potencia similares, los tamaños de muestra esperados son comparables. El enfoque de "Grupo secuencial" y el enfoque de "N adaptado único" parecen más atractivos que los diseños tradicionales de poder condicional debido a perfiles de tamaño de muestra máximo más simples.
Impacto del Exceso de Reclutamiento: La inclusión de excesos de reclutamiento (75 pacientes) impacta significativamente los cálculos del tamaño de muestra esperado, resaltando la importancia práctica de contabilizar el desfase de datos en los análisis intermedios.

Significancia y Afirmaciones
El artículo afirma modestamente que, si bien los diseños de poder condicional ofrecen un mecanismo para "rescatar" ensayos con poca potencia, no proporcionan inherentemente una ventaja de un tamaño de muestra inicial más pequeño sobre un GSD planificado de forma conservadora cuando se comparan diseños con potencia equivalente. Los autores sostienen que:

Elección de Diseño: En muchos casos, un diseño secuencial grupal estándar sigue siendo el diseño de elección. Esto se debe en parte a que los diseños de poder condicional pueden revelar información sobre el efecto intermedio del tratamiento que podría complicar la interpretación, y porque son propensos a la ineficiencia si no se derivan cuidadosamente.
Utilidad de las Herramientas: La principal significancia radica en la demostración de cómo el paquete gsDesign puede utilizarse para evaluar rigurosamente estos compromisos. El software permite a los investigadores graficar adaptaciones basadas en resultados intermedios y comparar la potencia y el ESS a través de un rango de tamaños de efecto sin depender de simulaciones que consumen mucho tiempo.
Generalizabilidad: Aunque el ejemplo utiliza observaciones normales independientes, los autores señalan que la teoría asintótica se extiende a muchos tipos de variables de desenlace, incluyendo los de tiempo hasta el evento (con modificaciones), lo que hace que estos métodos comparativos sean ampliamente aplicables a escenarios típicos de diseño de ensayos clínicos.

El artículo concluye que seleccionar un enfoque de diseño sin examinar cuidadosamente estas características (potencia, ESS y tamaño de muestra máximo) es un error, y que las herramientas proporcionadas facilitan esta evaluación necesaria.

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