📊 statistics

Two-Stage Design with Sample Size Re-estimation Using gsDesign

Dit artikel demonstreert de afleiding van twee-fasen groepssequentiële en conditionele krachtontwerpen met behulp van het `gsDesign` R-pakket, waarbij wordt betoogd dat hoewel conditionele krachtontwerpen enige flexibiliteit bieden, standaard groepssequentiële ontwerpen over het algemeen de voorkeur verdienen vanwege het risico op inefficiëntie en potentiële ontblinding van interim-behandelingseffecten.

Oorspronkelijke auteurs: Keaven M. Anderson, Alison Pedley

Gepubliceerd 2026-08-05

📖 6 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Keaven M. Anderson, Alison Pedley

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

Stel je voor dat je een detective bent die een mysterie probeert op te lossen, maar je weet niet hoeveel aanwijzingen je nodig zult hebben om de dader te vangen. In de wereld van de medische wetenschap is dit de dagelijkse uitdaging bij het ontwerpen van een klinische studie. Onderzoekers testen een nieuw medicijn om te zien of het beter werkt dan het oude, maar ze kunnen niet 100% zeker zijn hoe krachtig het nieuwe medicijn is voordat ze beginnen. Als ze te laag inschatten, verspillen ze misschien tijd en geld aan het testen van een medicijn dat eigenlijk een flop is. Als ze te hoog inschatten, nemen ze misschien te veel patiënten op, waardoor ze onnodige risico's lopen en het budget uitputten. Om dit op te lossen, gebruiken wetenschappers een strategie genaamd "Group Sequential Design". Denk hierbij aan een wandeltocht met een kaart die twee controlepunten heeft. Je begint met een plan, maar bij het eerste controlepunt (een interim-analyse) controleer je je voortgang. Als het pad er geweldig uitziet, kun je vroegtijdig stoppen omdat je de schat al hebt gevonden. Als het pad er doods uitziet, kun je omdraaien om energie te besparen. Maar wat als het pad gewoon "oké" is? Dat is waar het ingewikkeld wordt.

Dit artikel, geschreven door Keaven M. Anderson en Alison Pedley van Merck & Co., pakt een specifiek probleem aan bij deze "controlepunt"-studies: wat gebeurt er als de data rommelig zijn, of wanneer de initiële inschatting over de kracht van het medicijn fout was? De auteurs verkennen een slimme workaround genaamd "Conditional Power". Stel je voor dat je halverwege je wandeling bent en je beseft dat de berg hoger is dan je dacht. In plaats van alleen maar op te geven of blind door te marcheren, reken je opnieuw uit: "Als ik op dit tempo doorga, wat zijn mijn kansen om de top te bereiken?" Als de wiskunde zegt dat je kansen klein zijn, kun je besluiten om meer voorraden mee te nemen (meer patiënten in te schrijven) om je kansen te vergroten. Het artikel gebruikt een computertool genaamd gsDesign om deze scenario's te simuleren, waarbij de traditionele "checkpoint"-methode wordt vergeleken met deze nieuwe "recalculate-and-adapt"-methode. Het doel is om te zien of het halverwege de reis aanpassen van het plan daadwerkelijk geld bespaart of dat het de reis alleen maar ingewikkelder en duurder maakt.

De auteurs hebben een virtueel experiment opgezet om deze ideeën te testen. Ze stelden zich een trial voor van een nieuwe behandeling waarbij het verwachte voordeel een specifiek getal was (0,33), maar ze maakten zich zorgen dat het werkelijke voordeel kleiner zou kunnen zijn (0,27). Ze begonnen met een standaard "Group Sequential" design, wat lijkt op een rigide wandelplan met twee tussenstops. Als het medicijn er geweldig uitzag bij de eerste stop, zouden ze vroegtijdig stoppen. Als het er verschrikkelijk uitzag, zouden ze stoppen vanwege futiliteit. Als het gewoon "matig" was, zouden ze doorgaan tot het einde. Echter, ze merkten een gebrek op: als het medicijn in werkelijkheid slechts matig effectief was, had het oorspronkelijke plan misschien niet genoeg kracht om te bewijzen dat het werkt, wat zou leiden tot een mislukte trial.

Om dit op te lossen, testten ze drie verschillende "Conditional Power" strategieën. Dit zijn als een slimme GPS die de route halverwege de wandeling opnieuw berekent op basis van hoe goed je het daadwerkelijk doet.

De "Observed Effect" Strategie: De GPS kijkt naar je huidige snelheid en zegt: "Je gaat langzamer dan gepland, dus laten we meer wandelaars aan het team toevoegen om er zeker van te zijn dat we de top bereiken."
De "Planned Effect" Strategie: De GPS negeert je huidige lage snelheid en zegt: "Houd je aan het oorspronkelijke plan; neem aan dat je later versnelt, maar voor de zekerheid voegen we een paar extra wandelaars toe."
De "Single Adapted N" Strategie: De GPS vereenvoudigt de zaken door te zeggen: "We hebben slechts twee opties: of we stoppen nu, of we schakelen over naar één specifieke, grotere groep wandelaars."

De onderzoekers voerden deze simulaties uit om te zien welke aanpak het meest efficiënt was. Ze maten twee dingen: de "Power" (de kans om succesvol te bewijzen dat het medicijn werkt) en de "Expected Sample Size" (het gemiddelde aantal patiënten dat nodig is, wat de kosten vertegenwoordigt).

Hier komt de twist, en dat is een grote: het artikel stelt vast dat hoewel deze "recalculate"-strategieën klinken als een briljante manier om geld te besparen, ze in de praktijk niet zo goed werken als gehoopt. Wanneer het effect van het medicijn de kleinere, moeilijker te detecteren grootte was (0,27), slaagden de conditional power designs er weliswaar in om het succespercentage te verhogen, maar deden ze dat door gemiddeld genomen een aanzienlijk groter aantal patiënten te vereisen. Sterker nog, de "Expected Sample Size" voor deze adaptieve designs was vaak net zo hoog, of zelfs hoger, dan wanneer men simpelweg vanaf het begin had gepland voor de kleinere effectgrootte.

De auteurs suggereren dat de "Conditional Power"-aanpak een beetje een valstrik is. Het creëert een vals gevoel van veiligheid. Je denkt dat je slim bent door aan te passen, maar je betaalt uiteindelijk een hoge prijs in termen van het aantal patiënten dat je moet inschrijven. Het artikel voert expliciet aan dat deze designs geen voordeel bieden in de vorm van een "kleinere vooraf geplande steekproefomvang". In hun simulaties kwam de traditionele Group Sequential design, of zelfs een design dat simpelweg uitging van het slechtste scenario vanaf het begin, vaak beter uit qua efficiëntie.

Bovendien wijst het artikel op een verborgen risico. Door naar de data te kijken om te beslissen of je meer patiënten moet toevoegen, kun je per ongeluk iets onthullen over hoe goed het medicijn werkt voordat de trial officieel is afgerond. Dit kan de resultaten beïnvloeden of de trial moeilijker interpreteerbaar maken. De auteurs concluderen dat hoewel de wiskunde achter "Conditional Power" elegant is en de softwaretools (zoals gsDesign) het berekenen gemakkelijk maken, de praktische voordelen gering zijn. In veel gevallen blijft de "Group Sequential" design de betere keuze omdat het eenvoudiger is, minder waarschijnlijk inefficiënt is en de valkuilen vermijdt van aanpassingen halverwege de trial die averechts kunnen werken.

Dus, wat is de les voor onze detective? Als je een medische trial plant, wees dan niet te flauw met halverwege de reis de route herberekenen, tenzij je absoluut zeker weet dat het nodig is. Het artikel suggereert dat proberen een trial te "redden" door halverwege meer patiënten toe te voegen, vaak meer kost dan wanneer je vanaf dag één plant voor het slechtste scenario. De meest efficiënte weg is niet altijd de weg die er het meest adaptief uitziet; soms is een solide, goed doordacht plan vanaf de start de beste manier om de top te bereiken zonder je middelen uit te putten. De auteurs hebben niet bewezen dat conditional power in elke denkbare situatie nutteloos is, maar ze hebben aangetoond dat het voor de scenario's die zij hebben getest, vaak een inefficiënte omweg was vergeleken met een robuuste, vooraf geplande strategie.

Technische Samenvatting: Twee-fasen Ontwerp met Steekproefomvang Herberekening met behulp van gsDesign

Probleemstelling
Klinische trial designs vertrouwen vaak op aannames over effectgrootte en nuisance-parameters die voorafgaand aan de start van de trial niet volledig bekend zijn. Hoewel conservatief geplande group sequential designs (GSD) kunnen adapteren aan ineffectieve of zeer effectieve behandelingen via vooraf geplande vroege stopregels, worden ze geconfronteerd met een specifieke operationele uitdaging: een aanzienlijk aantal patiënten kan worden ingeschreven na de cutoff van de interim-analyse terwijl de data worden opgeschoond en geanalyseerd. Bovendien, als de initiële aannames over de effectgrootte te optimistisch zijn, kan een standaard GSD onvoldoende kracht (power) missen om een kleiner, maar klinisch relevant effect te detecteren.

Om het probleem van de inschrijfoverschrijding (enrollment overrun) en het risico op onderbezetting (under-powering) aan te pakken, is sample size re-estimation (SSR) op basis van conditionele power voorgesteld. Deze aanpak beoogt trials die ogenschijnlijk onderpowered lijken tijdens een interim-analyse te "redden" door de steekproefomvang aan te passen. Echter, een vermeend voordeel van deze ontwerpen—een kleinere vooraf geplande steekproefomvang vergeleken met conservatieve GSD's—vereist kritische toetsing. Er bestaat een risico dat conditionele power-ontwerpen inefficiënt kunnen worden afgeleid, waarbij ze potentieel weinig voordeel bieden ten opzichte van standaard GSD's terwijl ze de complexiteit rond de interim-schatting van het behandelingseffect vergroten.

Methodologie
De paper maakt gebruik van het R-pakket gsDesign (versie ≥3.10.0) om 2-fasen group sequential designs af te leiden en te vergelijken met 2-fasen ontwerpen die de steekproefomvang aanpassen op basis van conditionele power. De auteurs richten zich op een continue, normaal verdeelde uitkomst met een bekende variantie, gebruikmakend van een standaard normale teststatistiek.

De methodologie omvat de volgende stappen:

Baseline Design: Een vaste steekproefomvang wordt berekend voor een specifieke effectgrootte (bijv. $\delta = 0.33$ ). Vervolgens wordt een 2-fasen GSD afgeleid met behulp van spending functions (specifiek de Kim en DeMets power spending function) om effectiviteits- en futiliteitsgrenzen vast te stellen.
Afleiding van Conditionele Power: De paper formaliseert de afleiding van adaptieve steekproefomvangten ( $n_2$ $n_{2}$ ) op basis van de interim teststatistiek ( $Z_1$ $Z_{1}$ ). Het overweegt twee primaire strategieën voor het schatten van het behandelingseffect ( $\theta$ $θ$ ) dat wordt gebruikt in de berekening van de conditionele power:
- Geobserveerd Effect: Gebruikmakend van de interim-schatting $\hat{\theta}_1 \approx Z_1/\sqrt{n_1}$ .
- Gepland Effect: Gebruikmakend van de oorspronkelijk gespecificeerde waarde van de alternatieve hypothese $\theta_1$ .
Adaptatieregels: De steekproefomvang wordt aangepast als de conditionele power binnen een specifiek bereik valt (bijv. tussen 0,3 en 0,8). De paper implementeert drie specifieke variaties:
- "Observed treatment effect" strategie.
- "Planned treatment effect" strategie.
- "Single adapted N" strategie (adapteren naar een enkele vaste steekproefomvang).
Vergelijkingsmetrieken: De auteurs vergelijken deze adaptieve ontwerpen met alternatieve GSD's (inclusief één die gepowerd is voor een kleiner effect, $\delta = 0.27$ $δ = 0.27$ ) met behulp van:
- Power: De waarschijnlijkheid van een positieve trial-resultaat over een reeks onderliggende effectgroottes.
- Verwachte Steekproefomvang (ESS): Het berekenen van het gemiddelde aantal patiënten dat vereist is, rekening houdend met inschrijfoverschrijdingen (bijv. 75 patiënten ingeschreven tussen de interim-cutoff en de analyse).
- Maximale Steekproefomvang: De bovengrens van het aantal vereiste patiënten.

Belangrijkste Bijdragen

Implementatie en Visualisatie: De paper biedt concrete R-code met behulp van het gsDesign pakket om 2-fasen conditionele power-ontwerpen af te leiden, te evalueren en te plotten. Het demonstreert hoe men adaptatiecurves van de steekproefomvang kan visualiseren tegen de schalen van interim Z-waarden en conditionele power.
Vergelijkingskader: Het stelt een kader op voor het vergelijken van conditionele power-ontwerpen met vergelijkbare power-curves door gebruik te maken van verwachte steekproefomvang-berekeningen, in plaats van enkel nominale steekproefomvangten te vergelijken.
Efficiëntieanalyse: De auteurs tonen aan dat hoewel conditionele power-ontwerpen kunnen worden afgeleid, het "vrij eenvoudig" is om inefficiënte ontwerpen te creëren. Ze laten zien dat ontwerpen met vergelijkbare power vaak vergelijkbare verwachte steekproefomvangten hebben, waarbij geen enkel ontwerp uniform superieur is over het gehele bereik van behandelingseffecten.

Resultaten
Gebruikmakend van een voorbeeld waarbij het initiële ontwerp gepowered was voor $\delta = 0.33$ , maar het werkelijke effect $\delta = 0.27$ zou kunnen zijn:

Power Recovery: Een standaard GSD gepowered voor $\delta = 0.33$ daalt naar ongeveer 63% power als het werkelijke effect $\delta = 0.27$ is. Adaptaties via conditionele power slagen erin de power te herstellen naar ongeveer 68,7% voor $\delta = 0.27$ .
Trade-offs in Steekproefomvang: Om adequate power te bereiken voor het kleinere effect ( $\delta = 0.27$ ), vereisen alle ontwerpen (inclusief de conditionele power-adaptaties en een GSD die direct gepowered is voor 0,27) een substantiële toename van de verwachte steotekproefomvang vergeleken met het oorspronkelijke optimistische plan.
Design Equivalentie: De studie vindt dat onder ontwerpen met vergelijkbare power-curves, de verwachte steekproefomvang omvang vergeleken worden. De "Group sequential" benadering en de "Single adapted N" benadering lijken aantrekkelijker dan traditionele conditionele power-ontwerpen vanwege hun eenvoudigere maximale steekproefomvang-profielen.
Impact van Overschrijding (Overrun): De inclusie van inschrijfoverschrijdingen (75 patiënten) heeft een significante impact op de berekeningen van de verwachte steekproefomvang, wat het praktische belang benadrukt van het rekening houden met de data-lag bij interim-analyses.

Betekenis en Claims
De paper claimt bescheiden dat hoewel conditionele power-ontwerpen een mechanisme bieden om onderpowered trials te "redden", zij inherent geen voordeel bieden in de vorm van een kleinere vooraf geplande steekproefomvang ten opzichte van een conservatief geplande GSD wanneer ontwerpen met een equivalente power worden vergeleken. De auteurs stellen dat:

Keuze van Design: In veel gevallen blijft een standaard group sequential design de voorkeursmethode. Dit komt deels doordat conditionele power-ontwerpen informatie kunnen onthullen over het interim-behandelingseffect die de interpretatie kunnen compliceren, en omdat ze gevoelig zijn voor inefficiëntie indien ze niet zorgvuldig zijn afgeleid.
Nut van Tools: De primaire betekenis ligt in de demonstratie van hoe het gsDesign pakket kan worden gebruikt om deze trade-offs rigoureus te evalueren. De software stelt onderzoekers in staat om adaptaties op basis van interim-uitkomsten te plotten en power en ESS te vergelijken over een reeks effectgroottes zonder te vertrouwen op tijdrovende simulaties.
Generaliseerbaarheid: Hoewel het voorbeeld onafhankelijke normale observaties gebruikt, merken de auteurs op dat de asymptotische theorie zich uitstrekt tot veel soorten eindpunten, inclusclusief time-to-event eindpunten (met modificatie), waardoor deze vergelijkingsmethoden breed toepasbaar zijn op typische scenario's in klinische trial designs.

De paper concludeert dat het selecteren van een design-benadering zonder deze kenmerken (power, ESS en maximale steekproefomvang) zorgvuldig te onderzoeken een fout is, en dat de geboden tools deze noodzakelijke evaluatie faciliteren.

Meer zoals dit