Paediatric COVID-19 severity across SARS-CoV-2 variants in hospitalised children in South Africa: a retrospective cohort study

Resumo Técnico: Gravidade da COVID-19 Pediátrica entre as Variantes de SARS-CoV-2 em Crianças Hospitalizadas na África do Sul

Problema
Embora as crianças geralmente apresentem cursos de COVID-19 mais leves do que os adultos, um subgrupo de pacientes pediátricos, particularmente lactentes, desenvolve doença grave que requer cuidados intensivos. A epidemiologia e a gravidade clínica da infecção por SARS-CoV-2 evoluíram com as sucessivas Variantes de Preocupação (VOCs). No entanto, a literatura existente sobre os impactos específicos das variantes é amplamente limitada a populações adultas, casos de leve a moderado ou ambientes de saúde de alta renda. Existe uma lacuna de conhecimento crítica sobre como a gravidade da doença e a apresentação clínica mudaram através das ondas pandêmicas especificamente entre crianças hospitalizadas em países de baixa e média renda (LMICs), onde comorbidades como desnutrição, HIV e tuberculose podem exacerbar os resultados.

Metodologia
Este estudo de coorte retrospectivo analisou dados de cuidados de rotina da coorte COVID-Kids no Hospital Tygerberg, um centro de referência secundário e terciário na Cidade do Cabo, África do Sul.

• População do Estudo: 354 crianças (0–15 anos) com infecção por SARS-CoV-2 confirmada por laboratório, admitidas entre 18 de março de 2020 e 17 de junho de 2022. Lactentes diagnosticados em serviços neonatais e crianças com Síndrome Inflamatória Multissistêmica (MIS-C) sem PCR r positivo foram excluídos.
• Estratificação por Variante: A coorte foi dividida em três períodos baseados nas VOCs circulantes:
  • Ancestral: 18 de março – 4 de outubro de 2020.
  • Pré-Ômicron: 1 de novembro de 2020 – 7 de outubro de 2021 (combinando as variantes Beta e Delta).
  • Ômicron: 17 de novembro de 2021 – 17 de junho de 2022.
• Desfechos:
  • Desfecho Primário: Um desfecho composto de COVID-19 grave definido como admissão em unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP), ventilação mecânica invasiva ou morte hospitalar.
  • Desfecho Secundário: Admissão em UTIP isoladamente.
• Análise Estatística:
  • Estatísticas descritivas compararam as características clínicas entre os períodos de variantes usando testes $\chi^2$, testes exatos de Fisher–Freeman–Halton e testes de Kruskal–Wallis.
  • Modelos de regressão logística multivariável foram empregados para avaliar as associações entre fatores de risco e gravidade. Dois modelos foram construídos:
    1. Modelo de Base: Ajustado para idade, sexo e variante de SARS-CoV-2.
    2. Modelo Clínico Completo: Adicionalmente ajustado para níveis de proteína C-reativa (PCR), estado de desidratação grave e uso de corticosteroides.
  • Dados ausentes foram tratados via análise de caso completo.

Principais Resultados

• Demografia e Comorbidades: A mediana de idade foi de 1,2 anos (IQR: 0,3–5,3). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas características sociodemográficas (idade, sexo) ou na prevalência de comorbidades (HIV, TB, desnutrição) entre os três períodos de variantes.
• Apresentação Clínica: Variações significativas foram observadas nos sintomas e sinais ao longo das variantes. O período Pré-Ômicron apresentou taxas mais altas de convulsões, vômitos, aperto no peito e desidratação grave em comparação com outros períodos. Por outro lado, o período Ômicron foi associado a maiores taxas de suporte respiratório não invasivo e uso de antibióticos.
• Gravidade da Doença por Variante:
  • O período Pré-Ômicron exibiu a maior carga de doença grave. Aproximadamente 30% dos pacientes neste período preencheram os critérios de desfecho composto de COVID-19 grave, comparado a 17% no período Ômicron e 16% no período Ancestral.
  • As taxas de admissão em UTIP foram mais altas durante a onda Pré-Ômicron (26,8%), seguidas por Ômicron (16,5%) e Ancestral (14,7%).
  • As taxas de ventilação invasiva e mortalidade foram mais altas no período Pré-Ômicron, embora as diferenças de mortalidade não tenham sido estatisticamente significativas ($p=0,43$).
• Análise de Fatores de Risco (Modelos Multivariáveis):
  • Idade: Lactentes (<1 ano) tiveram chances significativamente maiores de admissão em UTIP e desfechos graves em comparação com crianças de 1–4 anos.
  • Variante: A infecção durante o período Pré-Ômicron foi independentemente associada a maiores chances de doença grave em comparação com o período Ancestral (Razão de Chances Ajustada [aOR] = 2,36; 95% CI: 1,21–4,59).
  • Marcadores Clínicos: Níveis elevados de PCR foram associados a maiores chances de doença grave (aOR = 2,23). O uso de corticosteroides foi fortemente associado a desfechos graves (aOR $\approx$ 2,4), o que os autores interpretam como um marcador de gravidade da doença (confundimento por indicação) em vez de um efeito de tratamento causal.

Principais Contribuições

• Caracterização Longitudinal: Este estudo fornece uma caracterização sistemática da apresentação clínica e dos fatores de risco para doença grave através das ondas Ancestral, Pré-Ômicron (Beta/Delta) e Ômicron dentro de uma única população pediátrica hospitalar em um cenário de LMIC.
• Gravidade Específica por Variante: O estudo quantifica a mudança na gravidade, identificando o período Pré-Ômicron como o pico para desfechos pediátricos graves, enquanto observa uma redução na gravidade durante a onda Ômicron.
• Validação de Biomarcadores: O estudo reforça o valor prognóstico da PCR como um biomarcador de estratificação de risco precoce para COVID-19 pediátrica grave em contextos de recursos limitados.
• Risco Estratificado por Idade: Confirma que a idade jovem (especificamente a infância) permanece como um preditor crítico de desfechos graves através de diferentes ondas pandêmicas.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que estes achados contribuem para uma melhor compreensão da epidemiologia e do impacto clínico da COVID-19 em crianças em contextos de recursos limitados. O estudo destaca que a gravidade da doença não é estática, mas varia significamente conforme a variante circulante e a idade do paciente.

• Vigilância: Os resultados enfatizam a necessidade de sistemas de vigilância estratificados por idade e conscientes das variantes em LMICs para monitorar as mudanças na carga da doença.
• Triagem Clínica: A associação entre a idade jovem e desfechos graves apoia a priorização de lactentes nos protocolos de monitoramento clínico e triagem.
• Protocolos de Tratamento: Os achados relativos à PCR e ao uso de corticosteroides destacam a necessidade de ensaios específicos para pediatria para estabelecer protocolos de tratamento baseados em evidências, particularmente dada a alta carga de comorbidades nestes contextos.
• Preparação Futura: O estudo defende a implementação precoce de protocolos de coleta de dados padronizados para permitir análises longitudinais e estratificadas por variante robustas para futuras emergências de saúde.

Os autores explicitamente mencionam limitações, incluindo o desenho de centro único (potencialmente limitando a generalização para o cuidado primário), a natureza observacional que impede a inferência causal, e a impossibilidade de incluir variáveis como o status de vacinação devido à indisponibilidade de dados durante o período do estudo.