Homeostatic feedback model of energy metabolism with adaptive enzyme levels exhibits problem solving behavior

在每一个活细胞内部，一个庞大而复杂的化学反应网络正不断运作，以维持生命的运转。这个被称为代谢的网络，负责将食物转化为能量、构建新部件并管理废物。几十年来，科学家们主要将这些系统视为稳态机器：它们旨在保持稳定，通过纠正任何微小的误差来维持内部环境的稳定。如果细胞的能量水平下降，系统就会加强生产；如果能量过高，系统则会放慢速度。这种维持平衡的能力让细胞能够在变化的世界中生存。然而，一种新的观点认为，这些相同的化学网络可能不仅仅是在维持现状。它们可能具备某种更为复杂的能力：学习。正如动物可以从过去的经验中学习，从而对未来的事件做出不同的反应一样，细胞也可能能够记住之前的压力，并利用这种记忆更好地应对下一次压力。这一观点挑战了传统的观点，即认为学习需要大脑或神经系统，它提出基础的化学和物理规则本身就足以创造出一种形式的记忆。

塔夫茨大学的研究人员采取了一个大胆的步骤，通过构建一个哺乳动物细胞能量代谢的计算机模型来测试这种可能性。他们并没有在显微镜下研究真实的细胞，而是构建了一个数字模拟系统，追踪葡萄糖、脂肪和氧气等关键分子的流动。该模型包含了细胞用于产生能量的主要途径，以及一层“适应性酶”。这些酶并非系统的固定部分，而是可以调节的数量或活性，细胞可以通过改变它们来保持运行顺畅。至关重要的是，改变这些酶是需要消耗能量的，就像在工厂里建造新机器需要资源一样。研究人员编写程序让模型不断检查其内部状态，并通过对酶进行微调，使其尽可能接近健康的指标。随后，他们让这个数字细胞经历了一系列挑战，例如食物供应突然减少或引入毒素，以观察其随时间变化的反应。

模拟结果令人震惊。模型展示了即使没有复杂的类脑结构，一个简单的反馈回路系统也能表现出非常类似于学习的行为。当研究人员第一次让模型暴露在特定的压力下（例如限制某种特定营养素的供应）时，系统会调整其酶以应对。当他们随后引入第二种不同的压力时，细胞的反应并不像初次遇到该问题时那样。在某些情况下，先前的经验使细胞对新的压力反应减弱，这被称为习惯化现象。在其他情况下，第一种压力使细胞对第二种压力变得更加敏感，这被称为敏化行为。这意味着事件发生的顺序至关重要；系统的历史改变了其未来的反应。对第一个事件的“记忆”并非存储在某个专门的文件或特定的分子中，而是嵌入在细胞酶的新配置之中。

其中一项最重要的发现是，这种记忆可以导致细胞状态发生永久性改变，即使在原始压力被移除后也是如此。例如，当研究人员反复阻断细胞摄入葡萄糖的能力时，一旦阻断解除，系统并不仅仅是恢复正常。相反，它转向了一种新的、稳定的状态，即产生高水平的乳酸——这是一种通常与癌细胞相关的代谢产物。这种转变是在没有任何基因代码改变的情况下发生的，表明细胞受压的历史可以以持久的方式重写其代谢个性。研究人员还观察到，该系统可以重现组织在心脏病发作或中风后血流恢复时出现的有害分子激增现象。这种行为是从模型的逻辑设计中自然涌现出来的，尽管研究人员并未专门对其进行编程，这表明此类危险反应可能是代谢网络从冲击中恢复过程中的一种固有属性。

然而，这项研究也揭示了这种简单学习形式的局限性。当研究人员使用一套旨在测量真实习惯化的严格方案进行测试时（在真实习惯化中，系统应该逐渐停止对重复且无害的刺激做出反应），基础控制器失败了。该系统过于完美，它调整得如此迅速且准确，以至于从未表现出生物体中那种反应逐渐消退的特征。为了让模型实现习惯化，研究人员不得不引入缺陷，例如让细胞的传感器对环境的敏感度略微降低，或者防止系统在事件之间完全稳定下来。这表明，对于一个生物系统而言，要实现真正的学习和遗忘，它可能需要具备某种程度的不完美，或者无法一次性看清全局。一个过于擅长维持平衡的系统，可能永远无法发展出那种能够适应复杂且不可预测世界的灵活记忆。

最终，这项工作表明，体验依赖型行为的能力并非复杂大脑的特有天赋，而是任何必须在压力下管理能量和资源的系统所具备的基本属性。计算机模型显示，通过仅仅尝试生存并保持平衡，代谢网络就可以在冲突的约束中寻找路径，将过去事件的痕迹存储在酶水平中，并据此改变其未来的行为。虽然这是一种模拟，而非对活细胞的直接观察，但它提供了一种看待细胞如何解决问题并适应环境的强大新视角。它意味着，学习与记忆的根源可能比我们想象的要深植于生命之树的更深处，隐藏在我们维持生命的化学过程之中。