Homeostatic feedback model of energy metabolism with adaptive enzyme levels exhibits problem solving behavior

あらゆる生命細胞の内部では、生命活動を維持するために、膨大かつ複雑な化学反応のネットワークが絶えず働いています。代謝として知られるこのネットワークは、食物をエネルギーに変え、新しいパーツを構築し、廃棄物を管理する役割を担っています。数十年にわたり、科学者たちはこれらのシステムを主に「ホメオスタシス（恒常性）維持機械」として捉えてきました。つまり、これらは安定した状態を保つよう設計されており、内部環境を安定させるために小さな誤差を修正するようにできています。細胞のエネルギーレベルが低下すれば生産を強化し、高くなりすぎれば速度を落とします。このバランスを維持する能力こそが、変化する世界の中で細胞が生き残ることを可能にしているのです。しかし、新たな思考の潮流は、これらの化学ネットワークが単に現状を維持する以上のことができる可能性を示唆しています。それらは、もっとはるかに複雑なもの、すなわち「学習」ができるのかもしれないというのです。動物が過去の経験から学び、将来の出来事に対して異なる反応を示すように、細胞もまた、以前のストレスを記憶し、その記憶を利用して次のストレスをより上手く処理できる可能性があります。この考えは、学習には脳や神経系が必要であるという従来の視点に異を唱え、代わりに、化学と物理学の基本的な規則だけで一種の記憶を作り出すのに十分である可能性を提示しています。

タフツ大学の研究者たちは、この可能性を検証するために、哺乳類細胞のエネルギー代謝のコンピュータモデルを構築するという大胆な一歩を踏み出しました。顕微鏡下で実際の細胞を観察する代わりに、彼らはグルコース、脂肪、酸素といった主要な分子の流れを追跡するデジタル・シミュレーションを構築しました。このモデルには、細胞がエネルギーを生成するために用いる主要な経路とともに、「適応酵素」という層が含まれています。これらはシステムの固定された部品ではなく、物事を円滑に進めるために細胞がその数や活性を変化させることができる調整可能な構成要素です。決定的なことに、これらの酵素を変更するには、工場で新しい機械を建設する際と同様に、エネルギー（資源）を消費します。研究者たちは、モデルが常に自身の内部状態をチェックし、健康な目標値に近づくように酵素を微調整するようにプログラムしました。そして、このデジタル細胞を、食料供給の急激な減少や毒素の導入といった一連の試練にさらし、時間の経過とともにどのように反応するかを観察しました。

シミュレーションの結果は驚くべきものでした。モデルは、複雑な脳のような構造を持たずとも、単純なフィードバック・ループのシステムによって、学習に酷似した振る舞いを示すことが証明されました。モデルに特定のストレス（例えば特定の栄養素の供給制限）を最初に与えると、システムはそれに対処するために酵素を調整しました。その後、別の異なるストレスが導入された際、細胞の反応は、その問題に初めて遭遇した場合とは異なるものでした。あるケースでは、以前の経験によって細胞は新しいストレスに対して反応が鈍くなっており、これは「馴化（慣れ）」と呼ばれる現象です。また別のケースでは、最初のストレスによって細胞が二番目のストレスに対してより敏感になっており、これは「感作」と呼ばれる行動でした。これは、出来事が起こる順番が重要であることを意味しています。つまり、システムの履歴が将来の反応を変化させるのです。「記憶」は特別なファイルや専用の分子の中に保存されるのではなく、細胞の酵素の新しい構成の中に組み込まれていました。

最も重要な発見の一つは、この記憶が、元のストレスが取り除かれた後でも、細胞の状態に永続的な変化をもたらし得るということでした。例えば、研究者がグルコースの取り込みを繰り返しブロックした場合、システムはブロックが解除された後も単に正常に戻るだけではありませんでした。代わりに、がん細胞によく見られる廃棄物である乳酸を高レベルで生成するという、新しい安定した状態へと移行したのです。この変化は細胞の遺伝コードの変化なしに起こったため、細胞が受けたストレスの履歴が、その代謝の「個性」を永続的に書き換える可能性があることを示唆しています。また、研究者たちは、心筋梗塞や脳卒中の後に血流が組織に再開される際に起こる、有害な分子の危険な急増を、このシステムが再現することも観察しました。この挙動は、研究者が意図的にプログラムしたわけではないにもかかわらず、モデルのデザインから自然に現れたものであり、このような危険な反応が、代謝ネットワークが衝撃から回復する際の固有の性質である可能性を示唆しています。

しかし、この研究は、この単純な形態の学習の限界も明らかにしました。真の「馴化」（システムが繰り返される無害な刺激に対して、徐々に反応を止めていく現象）を測定するために設計された厳格なプロトコルでモデルをテストしたところ、基本的な制御装置は失敗しました。システムがあまりにも完璧すぎたのです。あまりにも迅速かつ正確に調整を行ったため、生物に見られるような、反応が徐々に減衰していく様子を示すことができませんでした。モデルに馴化させるためには、研究者は、細胞のセンサーの感度をわずかに下げたり、イベントの間にシステムが完全に落ち着くのを防いだりするなど、不完全さを導入しなければなりませんでした。これは、生物学的システムが真に学習し、忘却するためには、少し不完全であるか、あるいは一度に全体像を見ることができない必要があるかもしれないことを示唆しています。バランスを維持することにあまりにも効率的すぎるシステムは、複雑で予測不可能な世界に適応するための、柔軟な記憶を発達させることができないのかもしれません。

結局のところ、この研究は、経験に依存した振る舞いの能力が、複雑な脳を持つものだけの特別な才能ではなく、圧力の下でエネルギーと資源を管理しなければならないあらゆるシステムが持つ根本的な特性であることを示唆しています。コンピュータモデルは、単に生存し、バランスを保とうとするだけで、代謝ネットワークが相反する制約を乗り越え、過去の出来事の痕跡を酵素レベルに保存し、それに応じて将来の行動を変え得ることを示しました。これはあくまでシミュレーションであり、生きた細胞の直接的な観察ではありませんが、細胞がどのように問題を解決し、環境に適応するのかについて、強力で新しい考え方を提供しています。それは、学習と記憶の根源が、私たちが想像していたよりもずっと生命の樹の深いところに、私たちを生かしている化学そのものの中に隠されていることを暗示しているのです。