Homeostatic feedback model of energy metabolism with adaptive enzyme levels exhibits problem solving behavior

Dentro de cada célula viva, uma vasta e intrincada rede de reações químicas trabalha constantemente para manter a vida em funcionamento. Esta rede, conhecida como metabolismo, é responsável por transformar alimento em energia, construir novas partes e gerir resíduos. Durante décadas, os cientistas visualizaram estes sistemas primordialmente como máquinas homeostáticas: eles são projetados para permanecer estáveis, corrigindo quaisquer pequenos erros para manter o ambiente interno estável. Se os níveis de energia de uma célula caem, o sistema aumenta a produção; se ficam demasiado altos, ele desacelera. Esta capacidade de manter o equilíbrio é o que permite às células sobreviverem num mundo em constante mudança. No entanto, uma nova linha de pensamento sugere que estas mesmas redes químicas podem fazer mais do que apenas manter o status quo. Elas podem ser capazes de algo muito mais complexo: aprender. Tal como um animal pode aprender com uma experiência passada para reagir de forma diferente a um evento futuro, uma célula poderá ser capaz de recordar um stress anterior e usar essa memória para lidar melhor com o próximo. Esta ideia desafia a visão tradicional de que a aprendizagem requer um cérebro ou um sistema nervoso, propondo, em vez disso, que as regras básicas da química e da física podem ser suficientes para criar uma forma de memória.

Investigadores da Universidade Tufts deram um passo ousado para testar esta possibilidade, construindo um modelo computacional do metabolismo energético de uma célula de mamífero. Em vez de estudarem uma célula real sob um microscópio, construíram uma simulação digital que rastreia o fluxo de moléculas chave como glicose, gorduras e oxigénio. O modelo inclui as principais vias que as células utilizam para gerar energia, juntamente com uma camada de "enzimas adaptativas". Estas não são partes fixas do sistema, mas componentes ajustáveis que a célula pode alterar em número ou atividade para manter as coisas a funcionar sem problemas. Crucialmente, alterar estas enzimas custa energia, tal como construir novas máquinas custa recursos numa fábrica. Os investigadores programaram o modelo para verificar constantemente o seu estado interno e fazer pequenos ajustes às suas enzimas para se manter próximo de um alvo saudável. Em seguida, submeteram a célula digital a uma série de desafios, tais como quedas súbitas no fornecimento de alimento ou a introdução de toxinas, para ver como ela respondia ao longo do tempo.

Os resultados destas simulações foram impressionantes. O modelo demonstrou que um sistema simples de loops de retroalimentação, sem qualquer estrutura complexa semelhante a um cérebro, poderia exibir comportamentos que se assemelham muito à aprendizagem. Quando os investigadores expuseram o modelo pela primeira vez a um stress específico, como a limitação do fornecimento de um nutriente particular, o sistema ajustou as suas enzimas para lidar com a situação. Quando introduziram posteriormente um segundo stress, diferente, a reação da célula não foi a mesma que teria sido se estivesse a encontrar o problema pela primeira vez. Em alguns casos, a experiência anterior tornou a célula menos reativa ao novo stress, um fenómeno conhecido como habituação. Em outros casos, o primeiro stress tornou a célula mais sensível ao segundo, um comportamento chamado sensibilização. Isto significa que a ordem em que os eventos acontecem importa; a história do sistema altera as suas respostas futuras. A "memória" do primeiro evento não estava armazenada num ficheiro especial ou numa molécula dedicada, mas estava embutida na nova configuração das enzimas da célula.

Uma das descobertas mais significativas foi que esta memória poderia levar a mudanças permanentes no estado da célula, mesmo após o stress original ter sido removido. Por exemplo, quando os investigadores bloquearam repetidamente a capacidade da célula de importar glicose, o sistema não voltou simplesmente ao normal uma vez que o bloqueio foi levantado. Em vez disso, mudou para um novo estado estável onde produzia níveis elevados de lactato, um produto de resíduo frequentemente associado a células cancerígenas. Esta mudança ocorreu sem quaisquer alterações no código genético da célula, sugerindo que a história de stress da célula poderia reescrever a sua personalidade metabólica de forma duradoura. Os investigadores também observaram que o sistema poderia reproduzir o pico perigoso de moléculas nocivas que ocorre quando o fluxo sanguíneo é restaurado ao tecido após um ataque cardíaco ou um AVC. Este comportamento emergiu naturalmente do design do modelo, embora os investigadores não o tivessem programado especificamente para tal, sugerindo que tais reações perigosas podem ser uma propriedade inerente de como as redes metabólicas recuperam de um choque.

No entanto, o estudo também revelou os limites desta forma simples de aprendizagem. Quando os investigadores testaram o modelo com um protocolo rigoroso desenhado para medir uma habituação verdadeira — onde um sistema deveria gradualmente deixar de reagir a um estímulo repetido e inofensivo — o controlador básico falhou. O sistema era demasiado perfeito; ajustava-se de forma tão rápida e precisa que nunca mostrava o desvanecimento gradual da resposta que caracteriza a habituação real em organismos vivos. Para fazer o modelo habituar-se, os investigadores tiveram de introduzir imperfeições, como tornar os sensores da célula ligeiramente menos sensíveis ao ambiente ou impedir que o sistema se estabilizasse totalmente entre os eventos. Isto sugere que, para um sistema biológico aprender e esquecer verdadeiramente, poderá precisar de ser ligeiramente imperfeito, ou talvez incapaz de ver o quadro completo de uma só vez. Um sistema que é demasiado eficiente a manter o equilíbrio poderá nunca desenvolver o tipo de memória flexível que permite a adaptação a mundos complexos e imprevisíveis.

Em última análise, este trabalho sugere que a capacidade de comportamento dependente da experiência não é um dom especial de cérebros complexos, mas uma propriedade fundamental de qualquer sistema que deva gerir energia e recursos sob pressão. O modelo computacional mostrou que, simplesmente ao tentar manter-se vivo e equilibrado, uma rede metabólica pode navegar por restrições conflitantes, armazenar os vestígios de eventos passados nos seus níveis enzimáticos e alterar o seu comportamento futuro em consequência. Embora isto seja uma simulação e não uma observação direta de uma célula viva, fornece uma nova e poderosa forma de pensar sobre como as células podem resolver problemas e adaptar-se aos seus ambientes. Implica que as raízes da aprendizagem e da memória podem estar muito mais profundas na árvore da vida do que anteriormente imaginado, escondidas dentro da própria química que nos mantém vivos.