Homeostatic feedback model of energy metabolism with adaptive enzyme levels exhibits problem solving behavior

In elke levende cel werkt een uitgestrekt en ingewikkeld netwerk van chemische reacties constant om het leven draaiende te houden. Dit netwerk, bekend als metabolisme, is verantwoordelijk voor het omzetten van voedsel in energie, het bouwen van nieuwe onderdelen en het beheren van afvalstoffen. Decennialang hebben wetenschappers deze systemen primair beschouwd als homeostatische machines: ze zijn ontworpen om stabiel te blijven, waarbij ze kleine fouten corrigeren om de interne omgeving stabiel te houden. Als de energieniveaus van een cel dalen, schroeft het systeem de productie op; als ze te hoog worden, vertraagt het. Dit vermogen om evenwicht te bewaren is wat cellen in staat stelt te overleven in een veranderende wereld. Echter, een nieuwe manier van denken suggereert dat dezezelfde chemische netwerken meer kunnen doen dan alleen de status quo handhaven. Ze zouden in staat kunnen zijn tot iets veel complexers: leren. Net zoals een dier kan leren van een eerdere ervaring om anders te reageren op een toekomstige gebeurtenis, zou een cel een eerdere stress kunnen onthouden en die herinnering kunnen gebruiken om de volgende stress beter te kunnen hanteren. Dit idee daagt de traditionele opvatting uit dat leren een brein of een zenuwstelsel vereist, door voor te stellen dat de basisregels van chemie en fysica voldoende kunnen zijn om een vorm van geheugen te creëren.

Onderzoekers aan de Tufts University hebben een gedurfde stap gezet om deze mogelijkheid te testen door een computermodel van het energie-metabolisme van een zoogdiercel te bouwen. In plaats van een echte cel onder een microscoop te bestuderen, construeerden zij een digitale simulatie die de stroom van belangrijke moleculen zoals glucose, vetten en zuurstof volgt. Het model bevat de belangrijkste routes die cellen gebruiken om energie op te wekken, samen met een laag van "adaptieve enzymen". Dit zijn geen vaste onderdelen van het systeem, maar aanpasbare componenten waarvan de cel het aantal of de activiteit kan veranderen om de zaken soepel te laten verlopen. Cruciaal is dat het veranderen van deze enzymen energie kost, net zoals het bouwen van nieuwe machines middelen kost in een fabriek. De onderzoekers programmeerden het model om voortdurend de interne staat te controleren en kleine aanpassingen aan de enzymen te maken om dicht bij een gezonde doelstelling te blijven. Vervolgens onderwierpen zij de digitale cel aan een reeks uitdagingen, zoals plotselinge dalingen in de voedseltoevoer of de introductie van toxines, om te zien hoe het systeem in de loop van de tijd reageerde.

De resultaten van deze simulaties waren opmerkelijk. Het model toonde aan dat een eenvoudig systeem van terugkoppelingslussen, zonder complexe hersenachtige structuren, gedragingen kan vertonen die erg lijken op leren. Wanneer de onderzoekers het model voor het eerst blootstelden aan een specifieke stress, zoals het beperken van de toevoer van een bepaal nutriënt, paste het systeem de enzymen aan om ermee om te gaan. Wanneer zij later een tweede, andere stress introduceerden, was de reactie van de cel niet hetzelfde als wanneer zij het probleem voor de eerste keer zou tegenkomen. In sommige gevallen maakte de eerdere ervaring de cel minder reactief op de nieuwe stress, een fenomeen dat habituatie wordt genoemd. In andere gevallen maakte de eerste stress de cel juist gevoeliger voor de tweede, een gedrag dat sensibilisatie wordt genoemd. Dit betekent dat de volgorde waarin gebeurtenissen plaatsvinden ertoe doet; de geschiedenis van het systeem verandert de toekomstige reacties. De "herinnering" aan de eerste gebeurtenis werd niet opgeslagen in een speciaal bestand of een specifiek molecuul, maar was ingebed in de nieuwe configuratie van de enzymen van de cel.

Een van de meest significante bevindingen was dat dit geheugen kon leiden tot permanente veranderingen in de staat van de cel, zelfs nadat de oorspronkelijke stress was verwijderd. Wanneer de onderzoekers bijvoorbeeld herhaaldelijk de capaciteit van de cel om glucose te importeren blokkeerden, keerde het systeem niet simpelweg terug naar de normale toestand zodra de blokkade werd opgeheven. In plaats daarvan verschoof het naar een nieuwe, stabiele staat waarin het hoge niveaus van lactaat produceerde, een afvalproduct dat vaak geassocieerd wordt met kankercellen. Deze verschuiving vond plaats zonder wijzigingen in de genetische code van de cel, wat suggereert dat de geschiedenis van stress de metabole persoonlijkheid van de cel op een blijvende manier kan herschrijven. De onderzoekers observeerden ook dat het systeem de gevaarlijke piek in schadelijke moleculen kon reproduceren die optreedt wanneer de bloedtoevoer naar weefsel wordt hersteld na een hartaanval of beroerte. Dit gedrag kwam natuurlijk voort uit het ontwerp van het model, ook al hadden de onderzoekers het niet specifiek geprogrammeerd om dit te doen, wat suggereert dat dergelijke gevaarlijke reacties een inherente eigenschap kunnen zijn van hoe metabole netwerken herstellen van een schok.

Echter, de studie onthulde ook de grenzen van deze eenvoudige vorm van leren. Wanneer de onderzoekers het model testten met een rigoureus protocol dat ontworpen is om echte habituatie te meten — waarbij een systeem geleidelijk moet stoppen met reageren op een herhaalde, onschadelijke stimulus — faalde de basiscontroller. Het systeem was te perfect; het paste zich zo snel en accuraat aan dat het nooit de geleidelijke afname van de reactie vertoonde die kenmerkend is voor echte habituatie in levende organismen. Om het model te laten habitueren, moesten de onderzoekers imperfecties introduceren, zoals het iets minder gevoelig maken van de sensoren van de cel voor de omgeving, of het voorkomen dat het systeem volledig tot rust kwam tussen gebeurtenissen door. Dit suggereert dat voor een biologisch systeem om echt te leren en te vergeten, het misschien een beetje imperfect moet zijn, of misschien niet in staat moet zijn om het hele plaatje in één keer te overzien. Een systeem dat te efficiënt is in het handhaven van evenwicht, zal misschien nooit de flexibele herinnering ontwikkelen die nodig is om aan te passen aan complexe, onvoorspelbare werelden.

Uiteindelijk suggereert dit werk dat de capaciteit voor ervaring-afhankelijke gedrag niet een speciale gave is van complexe hersenen, maar een fundamentele eigenschap van elk systeem dat energie en middelen moet beheren onder druk. Het computermodel toonde aan dat een metabool netwerk, door simpelweg te proberen in leven te blijven en in balans te zijn, conflicterende beperkingen kan navigeren, sporen van eerdere gebeurtenissen kan opslaan in de enzymniveaus en de toekomstige gedragingen dienovereenkomstig kan wijzigen. Hoewel dit een simulatie is en geen directe observatie van een levende cel, biedt het een krachtige nieuwe manier om na te denken over hoe cellen problemen kunnen oplossen en zich aan hun omgeving kunnen aanpassen. Het impliceert dat de wortels van leren en geheugen veel dieper in de boom des levens liggen dan voorheen werd aangenomen, verborgen binnen de zeer chemie die ons in leven houdt.