In vitro evolution of uropathogenic Escherichia coli to fosfomycin resistance in a 3D cultured human bladder microtissue model
本研究表明，在人类膀胱3D微组织模型中诱导尿路致病性大肠杆菌产生磷霉素耐药性，所产生的如*glpT*和*uhpT*等基因的临床相关突变与在患者分离株中发现的突变相一致，从而验证了该模型在提高抗菌药物耐药性研究转化相关性方面的潜力。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，你是一个微小的、显微镜级别的窃贼，正试图潜入一个非常特殊的房子：人类的膀胱。为了进入其中，你需要一把特殊的钥匙来解锁前门。想象一下，警察（我们的免疫系统和药物）正试图阻止你。他们最喜欢的武器之一是一种叫做磷霉素（fosfomycin）的药物。这种药物很聪明；它不只是敲敲门，而是等待你使用自己的钥匙进入，然后把你困在里面，阻止你建造你的堡垒。长期以来，科学家们一直试图弄清楚这些细菌窃贼是如何学会改变他们的钥匙或丢弃钥匙，从而让警察抓不住他们的。但问题在于：大多数实验都在一个无菌的、塑料材质的培养皿中进行，里面充满了简单的糖汤。这就像是在一个墙壁由纸板制成、警察动作慢动作化的视频游戏里训练窃贼。真实的为人膀胱是一个复杂的、三维的城市，拥有活性的墙壁、液体和完全不同的氛围。因为训练场太假了，他们在实验室里抓到的“窃贼”往往与在医院引起感染的真实窃贼完全不同。这篇论文提出了一个大问题：如果我们在一个实际上看起来并感觉起来都像真实人类膀胱的模型中训练这些细菌，它们是否会进化出与现实生活中相同的诡计？
这项研究的研究人员决定停止使用那个纸板城市，转而建造一个真实的城市。他们使用了一个高科技的、在实验室中培育的人类膀胱组织3D模型，这个模型模拟了人类膀胱真实的层次和环境，甚至还有真实的人类尿液在其上流动。他们选取了两种不同的大肠杆菌（E. coli，导致膀胱感染最常见的原因）菌株，并尝试让它们直接在这个真实的“膀胱城市”中对磷霉素产生抗性。他们逐日缓慢地增加药物的剂量，扮演着一名严厉的钻研教官的角色，以观察哪些细菌能够生存并进化。
他们的发现非常引人入胜。当细菌被迫在这一真实的3D膀胱模型中进化时，它们并没有随机选择诡计。相反，它们开发出了非常特定的突变（遗传密码中的微小变化），而这些突变正是现实世界医院感染中公认的“金标准”抗性。具体来说，细菌破坏或改变了它们进入体内所需的那些“钥匙”（被称为 GlpT 和 UhpT 的蛋白质）。通过破坏这些钥匙，药物无法进入，细菌得以生存。团队随后将这些新进化的细菌与一个包含超过 14,000 个来自人类尿液患者的真实大肠杆菌基因组的庞大数据库进行了对比。结果如何？在实验室里“学会”的这些突变，被发现与在真实患者身上看到的突变是完全匹配或高度相关的亲缘关系。这表明，这个3D模型比旧的塑料培养皿是一个更好的老师。
有趣的是，研究还检查了这些新的、强壮的细菌是否会对其他药物变得脆弱（一种被称为“附带敏感性”的副作用），或者它们的生长速度是否变慢。答案大多是“否”。这些细菌并没有突然对其他常见的抗生素变得脆弱，虽然有些在简单的糖汤中生长得稍慢，但它们并没有显著损失其适应性。这意味着，通过使用更真实的训练场，科学家们可以看到细菌进化的真实且危险的方式，而不会受到旧方法中“视频游戏”效应的影响。论文总结道，如果我们想要了解抗生素耐药性究竟是如何发生的以及如何阻止它，我们需要在实际上看起来像人体环境的环境中研究细菌，而不仅仅是在试管中。
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