In vitro evolution of uropathogenic Escherichia coli to fosfomycin resistance in a 3D cultured human bladder microtissue model
Diese Studie zeigt, dass die Evolution von uropathogenen *E. coli* hin zu einer Fosfomycin-Resistenz innerhalb eines 3D-Mikrogewebe-Modells einer menschlichen Blase klinisch relevante Mutationen in Genen wie *glpT* und *uhpT* hervorbringt, die jenen in Patientenisolaten ähneln, wodurch das Potenzial des Modells zur Verbesserung der translationalen Relevanz der Forschung zur Antibiotikaresistenz validiert wird.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Stellen Sie sich vor, Sie sind ein winziger, mikroskopisch kleiner Einbrecher, der versucht, in ein ganz bestimmtes Haus einzubrechen: die menschliche Blase. Um hineinzukommen, benötigen Sie einen speziellen Schlüssel, um die Haustür zu entriegeln. Stellen Sie sich nun vor, die Polizei (unser Immunsystem und Medikamente) versucht, Sie aufzuhalten. Eines ihrer Lieblingswerkzeuge ist ein Medikament namens Fosfomycin. Dieses Medikament ist clever; es klopft nicht nur an die Tür; es wartet darauf, dass Sie Ihren eigenen Schlüssel benutzen, um hineinzukommen, und dann sperrt es Sie darin ein, um Sie daran zu hindern, Ihre Festung zu bauen. Lange Zeit haben Wissenschaftler versucht herauszufinden, wie diese bakteriellen Einbrecher lernen, ihre Schlüssel zu ändern oder sie wegzuwerfen, damit die Polizei sie nicht fangen kann. Aber es gibt ein Problem: Die meisten dieser Experimente finden in einer sterilen Plastikpetrischale statt, die mit einer einfachen, zuckerhaltigen Suppe gefüllt ist. Es ist, als würde man einen Einbrecher in einem Videospiel trainieren, in dem die Wände aus Pappe bestehen und die Polizei sich in Zeitlupe bewegt. Die echte menschliche Blase ist eine komplexe, 3D-Stadt mit lebenden Wänden, Flüssigkeiten und einer ganz anderen Atmosphäre. Weil der Trainingsplatz so künstlich ist, sehen die „Einbrecher“, die sie im Labor fangen, den echten, die in Krankenhäusern Infektionen verursachen, zum Teil gar nicht ähnlich. Diese Arbeit stellt eine große Frage: Wenn wir diese Bakterien in einem Modell trainieren, das tatsächlich wie eine echte menschliche Blase aussieht und sich auch so anfühlt, werden sie dann dieselben Tricks entwickeln, die sie im wirklichen Leben anwenden?
Die Forscher in dieser Studie beschlossen, die Pappstadt aufzugeben und eine echte zu bauen. Sie verwendeten ein hochmodernes 3D-Modell aus menschlichem Blasengewebe, das im Labor gezüchtet wurde und die tatsächlichen Schichten und die Umgebung einer menschlichen Blase nachahmt, komplett mit echtem menschlichem Urin, der darüber fließt. Sie nahmen zwei verschiedene Stämme von E. coli-Bakterien (die häufigste Ursache für Blaseninfektionen) und versuchten, sie direkt in dieser realistischen „Blasenstadt“ resistent gegen Fosfomycin zu machen. Sie erhöhten die Menge des Medikaments Tag für Tag langsam, wie ein strenger Drillsergeant, um zu sehen, welche Bakterien überleben und sich entwickeln könnten.
Was sie fanden, war faszinierend. Als die Bakterien gezwungen wurden, sich in diesem realistischen 3D-Blasenmodell zu entwickeln, wählten sie nicht einfach zufällige Tricks. Stattdessen entwickelten sie sehr spezifische Mutationen (winzige Veränderungen in ihrem genetischen Code), die als der „Goldstandard“ für Resistenzen bei echten Krankenhausinfektionen bekannt sind. Speziell brachen oder veränderten die Bakterien genau jene „Schlüssel“ (Proteine namens GlpT und UhpT), die sie brauchten, um das Medikament hineinzulassen. Indem sie diese Schlüssel brachen, konnte das Medikament nicht eindringen, und die Bakterien überlebten. Das Team nahm dann diese neu entwickelten Bakterien und verglich ihre genetischen Veränderungen mit einer riesigen Datenbank von über 14.000 echten E. coli-Genomen, die von Patienten mit Harnwegsinfektionen stammten. Das Ergebnis? Die Mutationen, die die Bakterien im Labor „lernten“, waren exakte Übereinstimmungen oder sehr enge Verwandte der Mutationen, die bei echten Patienten beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin, dass das 3D-Modell ein viel besserer Lehrer ist als die alten Plastikschalen.
Interessanterweise prüfte die Studie auch, ob diese neuen, starken Bakterien gegen andere Medikamente schwächer wurden (ein Nebeneffekt namens Kollateralsuszeptibilität) oder ob sie langsamer wuchsen. Die Antwort war größtenteils „nein“. Die Bakterien wurden nicht plötzlich anfällig für andere gängige Antibiotika, und obwohl einige in einer einfachen Suppe etwas langsamer wuchsen, verloren sie nicht signifikant an Fitness. Das bedeutet, dass Wissenschaftler durch die Verwendung eines realistischeren Trainingsgeländes die wahren, gefährlichen Wege der bakteriellen Evolution sehen können, ohne die „Videospiel“-Effekte der alten Methoden. Die Arbeit kommt zu dem Schluss, dass wir, wenn wir verstehen wollen, wie Antibiotikaresistenz wirklich entsteht und wie wir sie stoppen können, Bakterien in Umgebungen studieren müssen, die dem menschlichen Körper tatsächlich ähneln, und nicht nur in einem Reagenzglas.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.