In vitro evolution of uropathogenic Escherichia coli to fosfomycin resistance in a 3D cultured human bladder microtissue model
Deze studie toont aan dat het evolueren van uropathogene *E. coli* voor fosfomycine-resistentie binnen een 3D-microtissuemodel van een menselijke blaas klinisch relevante mutaties oplevert in genen zoals *glpT* en *uhpT* die die in patiëntisolaten spiegelen, waardoor het potentieel van het model om de translationele relevantie van onderzoek naar antimicrobiële resistentie te verbeteren, wordt gevalideerd.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Stel je voor dat je een piepkleine, microscopische inbreker bent die probeert in te breken in een heel specifiek huis: de menselijke blaas. Om naar binnen te komen, heb je een speciale sleutel nodig om de voordeur te ontgrendelen. Stel je nu voor dat de politie (ons immuunsysteem en medicijnen) probeert je tegen te houden. Een van hun favoriete wapens is een medicijn genaamd fosfomycine. Dit medicijn is slim; het klopt niet alleen aan de deur; het wacht tot je je eigen sleutel gebruikt om naar binnen te gaan, en dan vangt het je binnenin, waardoor het stoppen met het bouwen van je fort. Al een lange tijd proberen wetenschappers te achterhalen hoe deze bacteriële inbrekers leren om hun sleutels te veranderen of weg te gooien, zodat de politie hen niet kan vangen. Maar er is een probleem: de meeste van deze experimenten vinden plaats in een steriele, plastic petrischaal gevuld met een eenvoudige, suikerachtige soep. Het is also$ een inbreker trainen in een videogame waar de muren van karton zijn gemaakt en de politie uit slow-motion cartoons bestaat. De echte menselijke blaas is een complexe, 3D-stad met levende muren, vloeistoffen en een heel andere atmosfeer. Omdat de trainingsgrond zo nep is, lijken de "inbrekers" die ze in het lab vangen vaak totaal niet op de echte inbrekers die in ziekenhuizen infecties veroorzaken. Dit artikel stelt een grote vraag: als we deze bacteriën trainen in een model dat er echt uitziet en aanvoelt als een echte menselijke blaas, zullen ze dan dezelfde trucs ontwikkelen die ze in het echte leven gebruiken?
De onderzoekers in deze studie besloten te stoppen met het gebruik van de kartonnen stad en bouwden een echte stad. Ze gebruikten een hoogtechnologisch, 3D-model van menselijk blaasweefsel, gekweekt in een laboratorium, dat de werkelijke lagen en omgeving van een menselijke blaas nabootst, compleet met echte menselijke urine die eroverheen stroomt. Ze namen twee verschillende stammen van E. coli-bacteriën (de meest voorkomende oorzaak van blaasinfecties) en probeerden ze resistent te maken tegen fosfomycine, midden in deze realistische "blaasstad". Ze verhoogden dag na dag langzaam de hoeveelheid van het medicijn, optredend als een strenge drillsergeant, om te zien welke bacteriën konden overleven en evolueren.
Wat ze vonden was fascinerend. Wanneer de bacteriën werden gedwongen om te evolueren in dit realistische 3D-blasmaodel, kozen ze niet zomaar willekeurige trucjes. In plaats daarvan ontwikkelden ze zeer specifieke mutaties (kleine veranderingen in hun genetische code) die bekend staan als de "gouden standaard" voor resistentie bij echte infecties in ziekenhuizen. Specifiek braken of veranderden de bacteriën de zeer specifieke "sleutels" (eiwitten genaamd GlpT en UhpT) die ze nodig hadden om het medicijn naar binnen te laten. Door deze sleutels te breken, kon het medicijn niet naar binnen, en overleefden de bacteriën. Het team nam vervolgens deze nieuw geëvolueerde bacteriën en vergeleek hun genetische veranderingen met een enorme database van meer dan 14.000 echte E. coli-genomen afgenomen van patiënten met urine-infecties. Het resultaat? De mutaties die de bacteriën in het lab "leerden", waren exacte overeenkomsten met of zeer nauwe verwanten van de mutaties die worden gezien bij echte patiënten. Dit suggereert dat het 3D-model een veel betere leraar is dan de oude plastic schalen.
Interessant genoeg controleerde de studie ook of deze nieuwe, sterke bacteriën zwakker werden tegen andere medicijnen (een bijwerking genaamd collaterale gevoeligheid) of dat ze langzamer groeiden. Het antwoord was grotendeels "nee". De bacteriën werden niet plotseling kwetsbaar voor andere veelvoorkomende antibiotica, en hoewel sommige in een eenvoudige soep iets langzamer groeiden, verloren ze niet significant aan fitness. Dit betekent dat door een realistischerere trainingsgrond te gebruiken, wetenschappers de echte, gevaarlijke manieren waarop bacteriën evolueren kunnen zien, zonder de "videogame"-effecten van de oude methoden. Het artikel concludeert dat als we willen begrijpen hoe antibioticaresistentie echt gebeurt en hoe we het kunnen stoppen, we bacteriën moeten bestuderen in omgevingen die er daadwerkelijk uitzien als het menselijk lichaam, en niet alleen in een reageerbuisje.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.