The Orphanet Nomenclature and Classification of rare diseases: a standard terminology for improved patient recognition and data interoperability

本文介绍了旨在解决罕见病在医疗术语中代表性不足问题的 Orphanet 命名与分类系统，该系统通过提供包含近 1 万个临床实体的标准化多语言术语、详细的更新机制以及与 ICD 和 SNOMED CT 等主流资源的广泛映射，实现了罕见病的准确识别、编码及跨机构数据互操作，从而支持全球范围内的医疗、研究与公共卫生工作。

要点

这篇文章介绍了一个名为Orphanet（孤儿网）的庞大项目，它的核心任务是为世界上成千上万种“罕见病”建立一套统一的“身份证”和“分类地图”。

为了让你更容易理解，我们可以把罕见病的世界想象成一个巨大、混乱且充满迷雾的图书馆，而 Orphanet 就是那个正在努力整理书架、编写目录并给每本书贴上清晰标签的超级图书管理员。

以下是用通俗语言和比喻对这篇论文核心内容的解读：

1. 为什么我们需要这个“图书馆管理员”？（背景与问题）

• 现状：世界上有超过 6,500 种罕见病，虽然每种病生病的人很少（像散落在世界各地的孤岛），但加起来影响了几亿人。
• 问题：以前，这些病在医院的病历系统里是“隐形”的。就像图书馆里有很多书，但有的书没有书名，有的书被放错了书架，有的书甚至没有编号。
  • 医生很难在电脑里搜索到这些病。
  • 不同国家的医生用不同的“语言”（分类系统）来描述同一种病，导致数据无法互通。
  • 因为找不到病人，就很难统计有多少人患病，也就很难筹集资金去研发新药。
• 比喻：想象一下，如果所有“罕见病”患者都是散落在大海上的孤岛，没有航海图（统一标准），救援船（医疗资源）就找不到他们。Orphanet 就是那张全球通用的航海图。

2. Orphanet 做了什么？（核心方案）

Orphanet 建立了一套标准化的命名和分类系统，就像给每座“孤岛”都发了一个独一无二的身份证号码（叫做 ORPHAcode）。

• 身份证（ORPHAcode）：
  • 每个病都有一个专属的号码，比如 ORPHA:12345。
  • 不管你在法国、中国还是美国，只要看到这个号码，大家就知道指的是同一种病。
  • 这个号码是永久不变的，即使病名改了，号码也留着，方便追溯历史。
• 三层分类法（把书分门别类）：
  Orphanet 把病分成了三个精细的层级，就像图书馆的“大类 - 子类 - 具体书籍”：
  1. 疾病组（Group）：比如“神经系统疾病”（一个大书架）。
  2. 疾病（Disorder）：具体的某种病，比如“肌萎缩侧索硬化症”（书架上的一本具体的书）。这是最核心的层级，符合“罕见病”的定义。
  3. 亚型（Subtype）：更细致的分类，比如“由特定基因突变引起的 ALS"（书的特定版本或章节）。
• 多语言翻译（打破语言巴别塔）：
  这套系统不仅用英语，还翻译成了法语、德语、西班牙语等 8 种主要语言，甚至包括中文、土耳其语等。就像给每本书都配上了不同语言的说明书，让全球医生都能看懂。

3. 这套系统有多强大？（数据与成果）

根据 2025 年 7 月的最新数据：

• 收录数量：目前收录了 9,784 个临床实体。其中，符合“罕见病”定义的有 6,527 种。
• 覆盖范围：
  • 72.2% 的罕见病是遗传相关的。
  • 97.4% 的罕见病都能找到对应的国际通用代码（ICD-10，就像医院的通用记账代码）。
  • 94.8% 的罕见病已经和全球最详细的医学术语库（SNOMED CT）完美对接。
• 比喻：这意味着，以前只有 10% 的“孤岛”能被地图标记出来，现在 97% 的孤岛都有了清晰的坐标，救援船可以精准导航了。

4. 它是如何保持更新的？（维护机制）

医学知识更新很快，新的病种不断被发现，旧的认知也在改变。Orphanet 就像一个24 小时运转的“知识更新中心”：

• 专家审核：每年有科学家和医生阅读数千篇医学论文，像“守门人”一样审核新发现的病。
• 动态调整：
  • 如果发现两个病其实是同一个，就合并。
  • 如果发现一个病被分成了两种，就拆分。
  • 如果某个病不再被认为是“罕见”了，就把它移出名单（但保留记录）。
• 比喻：这不像印在石头上的死规定，而像是一个活着的、会呼吸的生态系统，随着科学进步不断生长和修剪。

5. 这对我们普通人意味着什么？（意义与未来）

• 对患者：
  • 不再迷路：医生能更快确诊，不再让患者在“误诊”中浪费几年时间。
  • 找到组织：更容易找到同病相怜的病友群和临床试验机会。
• 对医生：
  • 有了统一的“语言”，不同国家的医生可以交流病例，共享治疗方案。
• 对社会：
  • 数据说话：政府能准确知道有多少人患病，从而制定更合理的医疗预算和政策。
  • 加速研发：药企能更容易找到病人做新药试验，加速救命药的研发。

总结

这篇论文告诉我们：Orphanet 不仅仅是一个数据库，它是罕见病领域的“基础设施”。

以前，罕见病患者像是在黑暗中独自摸索；现在，Orphanet 点亮了一盏灯，给每种病都贴上了清晰的标签，画好了地图。这不仅让医生和科学家能更好地工作，更重要的是，它让每一个罕见病患者都能被看见、被理解，并最终获得更好的治疗。

一句话概括：Orphanet 正在把混乱的罕见病世界，整理成一本清晰、通用、多语言的“全球健康指南”，让每一个微小的生命都不再被遗忘。

技术摘要

这是一份关于Orphanet 罕见病命名法与分类系统（Orphanet Nomenclature and Classification of Rare Diseases）的详细技术总结，基于提供的论文内容。

1. 研究背景与问题 (Problem)

尽管罕见病（Rare Diseases, RD） individually 罕见，但全球 collectively 影响约 3.29 亿至 6.24 亿人，已知种类超过 6,500 种。然而，当前医疗体系在应对罕见病时面临以下核心挑战：

• 数据碎片化与不可互操作性：由于罕见病患者分散且数据量小，必须通过跨国、标准化的数据收集才能积累足够的知识。然而，现有的医疗术语和分类系统（如 ICD-10/11, SNOMED CT）中，罕见病代表性不足，缺乏明确、无歧义的编码。
• 识别困难：大多数罕见病在主流医疗编码系统中没有专用代码，导致患者难以在电子健康记录中被识别和追踪，阻碍了流行病学监测、临床研究和政策制定。
• 定义不统一：各国对罕见病的定义（如患病率阈值）存在差异，且缺乏统一的操作性定义，影响了数据的横向比较。
• 语义鸿沟：不同地区使用不同的语义资源（如 ICD-10 与 SNOMED CT 的版本差异），导致数据共享和互操作性受阻。

2. 方法论 (Methodology)

本文详细阐述了 Orphanet 命名法与分类系统的构建、维护及映射机制，数据基于 2025 年 7 月 的 Orphanet 发布版本。

2.1 系统结构

Orphanet 是一个多语言、标准化的系统，包含以下核心要素：

• 临床实体（Clinical Entities）：每个实体由唯一的、时间稳定的 ORPHAcode 标识。
• 三个分类层级：
  1. **疾病组 **(Group of disorders)：用于聚合。
  2. **疾病 **(Disorder)：对应世界卫生组织（WHO）和罕见病国际（RDI）共识定义的“罕见病”（患病率 ≤ 1/2000）。
  3. **疾病亚型 **(Subtype of disorder)：用于临床、病因或组织病理学的细分。
• 多层级分类（Multi-hierarchical）：系统采用多父级结构，允许一个疾病根据其主要受累系统或临床相关性，同时归属于多个医学领域（如神经和肾脏）。通过“线性化”（Linearization）过程，为统计目的确定一个首选父级。
• 多语言支持：以英语为基础，翻译并验证了法语、德语、西班牙语、意大利语、荷兰语、葡萄牙语、波兰语和捷克语等 8 种语言，每种语言均包含适配的术语和同义词。

2.2 生产与更新流程

• 来源：基于超过 2,000 篇年度科学文献的持续审查。
• 流程：由信息科学家和罕见病医学专家进行手动策展、审查和验证。
• 生命周期管理：
  • 纳入：需满足明确的临床表现、文献中至少 2 例独立病例（或家族遗传明确）及患病率标准。
  • 修改：更新定义、术语或分类。
  • 停用：因合并、过时或不再符合罕见病标准而停用。ORPHAcode 永不删除或重用，停用实体会提供替代代码以确保持续性。

2.3 语义映射

Orphanet 与主要国际术语标准建立了标准化映射，包括：

• ICD-10 / ICD-11：包含精确（Exact）、宽泛（BTNT）和狭窄（NTBT）关系，以及特异性关系（如特定代码、索引词、归因代码）。
• SNOMED CT：通过协作流程进行精确映射。
• 其他资源：OMIM, UMLS, MeSH, MedDRA, GARD, Mondo 等。
• 验证：所有映射均经过医学专家验证，确保临床意义的准确性。

2.4 数据分析

研究使用了 Python 脚本和 Jupyter Notebooks 对 Orphadata 发布的 XML/JSON 数据集进行定量分析，计算实体数量、分类分布、映射覆盖率等指标。

3. 关键贡献 (Key Contributions)

• 唯一的专用标准：Orphanet 是目前唯一专门针对罕见病、符合医疗术语质量要求（无歧义、多语言、语义对齐）的互操作性术语系统。
• 明确的计数标准：通过区分“疾病组”、“疾病”和“亚型”，提供了基于共识定义的罕见病确切数量（6,527 种），避免了因粒度不同导致的重复计数。
• 未确诊患者的编码：系统包含一个特定的代码（ORPHA:6616874），用于编码经过全面检查后仍无法确诊的罕见病患者，填补了现有系统的空白。
• 动态维护机制：建立了严格的纳入、更新和停用流程，确保系统随科学进步而演进，同时保持代码的稳定性。

4. 主要结果 (Results)

截至 2025 年 7 月，Orphanet 命名法包含 9,784 个活跃临床实体：

• 构成：
  • **疾病 **(Disorders)：6,527 种（符合罕见病定义）。
  • **亚型 **(Subtypes)：1,084 种。
  • **疾病组 **(Groups)：2,173 种。
  • 另有 325 个实体被标记为“历史性”（25 年无新文献）。
• 分类分布：
  • 疾病被分类到 29 个不同的医学领域。
  • 67.7% 的疾病被归类到多个分类层级（多系统受累），反映了罕见病的复杂性。
  • 主要领域：胚胎发育缺陷（32.3%）、神经系统疾病（16.8%）、肿瘤性疾病（7.6%）等。
• 映射覆盖率：
  • ICD-10：97.4% 的疾病有映射，但仅 6.4% 为精确匹配。
  • ICD-11：71.8% 有映射，14.7% 为精确匹配。
  • SNOMED CT：94.8% 有映射，且全部为精确匹配。
  • OMIM：63.4% 的疾病映射到至少一个表型 OMIM 编号。
  • 遗传性：72.2% 的活跃疾病被归类为遗传性疾病。
• 多语言覆盖：所有活跃实体的首选术语均已翻译成 8 种主要欧洲语言（覆盖率 97.8% - 100%），并包含大量适配的同义词。
• 年度动态：2020-2025 年间，平均每年新增约 123 种疾病，停用约 44 种，保持净增长但总体稳定。

5. 意义与影响 (Significance)

• 提升患者识别与护理：通过提供专用编码，使罕见病患者能在医疗信息系统中被识别，从而获得及时诊断和适当护理，减少误诊。
• 数据互操作性：作为连接不同国家、不同系统（临床、研究、监管）的桥梁，Orphanet 促进了跨国数据共享，支持流行病学监测和真实世界证据（RWE）的生成。
• 政策与资源分配：准确的患病率数据和分类有助于政府制定卫生政策、规划医疗资源（如专家中心）以及评估药物研发进展。
• 支持未确诊患者：为“诊断不明”的患者提供编码，使其能够纳入研究队列和未确诊疾病项目，符合国际罕见病研究联盟（IRDiRC）的目标。
• 全球采纳：该系统已被欧盟委员会、世界卫生组织（WHO）及多个国家的罕见病战略采纳，成为国际公认的罕见病数据标准。

结论：Orphanet 命名法与分类系统通过其严谨的结构、持续的更新机制和广泛的语义映射，解决了罕见病在医疗信息系统中“不可见”的问题，是改善全球罕见病患者护理、推动研究和制定公共卫生政策的关键基础设施。